Angiotenzin II receptor antagonisták. Kialakulási utak és receptorok. Fő hatások. Javallatok, ellenjavallatok és mellékhatások. A gyógyszerek listája.


1998-ban ünnepelték a renin felfedezésének 100. évfordulóját R. Tigerstedt svéd fiziológus által. Csaknem 50 évvel később, 1934-ben Goldblatt és társszerzői a renin-függő hipertónia modelljének felhasználásával először bebizonyították ennek a hormonnak a kulcsszerepét a vérnyomás szabályozásában. Az angiotenzin II Brown-Menendez (1939) és Page (1940) szintézise újabb lépés volt a renin-angiotenzin rendszer fiziológiai szerepének felmérése felé. A renin-angiotenzin rendszer első inhibitorainak (70-es években) kifejlesztése (teprotid, saralazin, majd kaptopril, enalapril stb.) Lehetővé tette először a rendszer funkcióinak befolyásolását. A következő fejlesztés az angiotenzin II receptorokat szelektíven blokkoló vegyületek létrehozása volt. Szelektív blokádjuk alapvetően új megközelítés a renin-angiotenzin rendszer aktiválásának negatív hatásainak kiküszöbölésére. Ezen gyógyszerek létrehozása új távlatokat nyitott a magas vérnyomás, a szívelégtelenség, a diabéteszes nephropathia kezelésében..

Az angiotenzin II képződésének útjai

A klasszikus koncepcióknak megfelelően a renin-angiotenzin rendszer fő effektorhormonja, az angiotenzin II, a biokémiai reakciók kaszkádjának eredményeként képződik a szisztémás keringésben. 1954-ben L. Skeggs és egy clevelandi szakembercsoport megállapította, hogy az angiotenzin kétféle formában van jelen a keringő vérben: dekapeptid és oktapeptid formájában, később angiotenzin I-nek és angiotenzin II-nek.

Az angiotenzin I a májsejtek által termelt angiotenzinogénből történő hasítás eredményeként jön létre. A reakciót renin hatására hajtjuk végre. Ezt követően ezt az inaktív dekaptidot ACE-nek teszik ki, és a kémiai átalakulás során aktív oktapeptiddé alakítják angiotenzin II-t, amely erőteljes vazokonstriktor faktor..

Az angiotenzin II mellett a renin-angiotenzin rendszer fiziológiai hatásait számos más biológiailag aktív anyag közvetíti. Ezek közül a legfontosabb az angiotenzin (1-7), amely főleg az angiotenzin I-ből, valamint (kisebb mértékben) az angiotenzin II-ből képződik. A heptapeptidnek (1-7) értágító és antiproliferatív hatása van. Az angiotenzin II-vel ellentétben nincs hatása az aldoszteron szekréciójára..

A proteinázok hatására az angiotenzin II-ből több aktív metabolit képződik - angiotenzin III, vagy angiotenzin (2-8) és angiotenzin IV, vagy angiotenzin (3-8). Azok a folyamatok, amelyek hozzájárulnak a vérnyomás emelkedéséhez, az angiotenzin III-hoz kapcsolódnak - az angiotenzin receptorok stimulálásához és az aldoszteron képződéséhez.

Az elmúlt két évtized tanulmányai kimutatták, hogy az angiotenzin II nemcsak a szisztémás keringésben képződik, hanem különféle szövetekben is, ahol megtalálható a renin-angiotenzin rendszer összes alkotóeleme (angiotenzinogén, renin, ACE, angiotenzin receptorok), valamint a renin és az angiotenzin II gének kifejeződése... A szöveti rendszer jelentősége annak köszönhető, hogy vezető szerepet játszik a kardiovaszkuláris rendszer betegségeinek szervi szintű kialakulásának patogenetikai mechanizmusaiban..

A renin-angiotenzin rendszer kétkomponensűségének koncepciójával összhangban a szisztémás kapcsolat vezető szerepet kap rövid távú fiziológiai hatásaiban. A renin-angiotenzin rendszer szöveti kapcsolata hosszú távú hatást gyakorol a szervek működésére és szerkezetére. Az érösszehúzódás és az aldoszteron felszabadulása az angiotenzin általi stimulációra reagálva az azonnali reakciók, amelyek fiziológiai szerepüknek megfelelően másodpercek alatt jelentkeznek, a vérveszteség, dehidráció vagy ortosztatikus változások utáni keringés támogatása. Egyéb hatások - miokardiális hipertrófia, szívelégtelenség - hosszú időn keresztül alakulnak ki. A szív- és érrendszer krónikus betegségeinek patogenezise szempontjából a szöveti szinten végrehajtott lassú válaszok fontosabbak, mint a renin-angiotenzin rendszer szisztémás kapcsolata által megvalósított gyors válaszok..

Az angiotenzin I ACE-függő angiotenzin II-vé történő átalakítása mellett kialakulásának alternatív útjait is meghatározták. Megállapítást nyert, hogy az angiotenzin II felhalmozódása annak ellenére is folytatódik, hogy az ACE az inhibitora, az enalapril segítségével szinte teljes mértékben blokkolt. Ezt követően azt találták, hogy a renin-angiotenzin rendszer szöveti kapcsolatának szintjén az angiotenzin II képződése az ACE részvétele nélkül történik. Az angiotenzin I átalakulását angiotenzin II-vé más enzimek - tonin, kimázok és katepszin - részvételével hajtják végre. Ezek a specifikus proteinázok nemcsak arra képesek, hogy az angiotenzin I-t átalakítsák angiotenzin II-vé, hanem az angiotenzin II-t hasítsák közvetlenül az angiotenzinogénből a renin bevonása nélkül. A szervekben és szövetekben a vezető helyet az angiotenzin II képződésének útjai foglalják el, függetlenül az ACE-től. Tehát az emberi szívizomban annak körülbelül 80% -a képződik az ACE részvétele nélkül.

A vesékben az angiotenzin II tartalma kétszer magasabb, mint annak szubsztrátja angiotenzin I tartalma, ami jelzi az angiotenzin II alternatív képződésének elterjedtségét közvetlenül a szerv szöveteiben..

Angiotenzin II receptorok

Az angiotenzin II fő hatásai specifikus sejtreceptorokkal való kölcsönhatás révén valósulnak meg. Jelenleg az angiotenzin receptorok több típusát és altípusát azonosították: AT1, AT2, AT3 és AT4. Emberben csak az AT1, - és AT2 receptorok találhatók. Az első típusú receptor két altípusra oszlik - AT1A és AT1B. Korábban azt hitték, hogy az AT1A és AT2B altípusok csak állatoknál állnak rendelkezésre, de most emberben azonosítják őket. Ezen izoformák funkciói nem teljesen egyértelműek. Az AT1A receptorok túlsúlyban vannak a vaszkuláris simaizomsejtekben, a szívben, a tüdőben, a petefészkekben és a hipotalamuszban. Az AT1A receptorok túlsúlya a vaszkuláris simaizmokban jelzi szerepüket az érszűkület folyamataiban. Annak a ténynek köszönhetően, hogy az AT1B receptorok uralkodnak a mellékvesékben, a méhben, az agyalapi mirigy elülső mirigyében, feltételezhető, hogy részt vesznek a hormonális szabályozás folyamataiban. Feltételezik az AT1C, a receptorok altípusának jelenlétét rágcsálókban, de ezek pontos lokalizációját nem sikerült megállapítani.

Ismeretes, hogy az angiotenzin II minden kardiovaszkuláris és extracardialis hatását elsősorban az AT1 receptorok közvetítik..

Megtalálhatók a szív, a máj, az agy, a vesék, a mellékvesék, a méh, az endothel és a simaizom sejtjeiben, a fibroblasztokban, a makrofágokban, a perifériás szimpatikus idegekben, a szív vezetési rendszerében..

Sokkal kevesebbet tudunk az AT2 receptorokról, mint az AT1 receptorokról. Az AT2-receptort először 1993-ban klónozták, és lokalizációját az X-kromoszómán megállapították. A felnőtt testben az AT2 receptorok nagy koncentrációban vannak jelen a mellékvesében, a méhben és a petefészkekben; megtalálhatók a vaszkuláris endotheliumban, a szívben és az agy különböző régióiban is. Az embrionális szövetekben az AT2 receptorok sokkal jobban képviseltetik magukat, mint a felnőtteknél, és dominánsak bennük. A születés után nem sokkal az AT2 receptor bizonyos kóros állapotokban, például szívizom ischaemiában, szívelégtelenségben és érkárosodásban, „kikapcsolódik” és aktiválódik. Az a tény, hogy az AT2 receptorok a magzati szövetekben vannak a legszélesebb körben képviselve, és koncentrációjuk a születés utáni első hetekben meredeken csökken, jelzi szerepüket a sejtek növekedésével, differenciálódásával és fejlődésével kapcsolatos folyamatokban..

Úgy gondolják, hogy az AT2 receptorok közvetítik az apoptózist - a programozott sejthalált, ami megkülönböztetése és fejlődése természetes következménye. Ennek következtében az AT2 receptorok stimulációjának antiproliferatív hatása van..

Az AT2 receptorokat fiziológiás ellensúlynak tekintjük az AT1 receptorokkal szemben. Nyilvánvalóan kontrollálják az AT1 receptorok vagy más növekedési faktorok által közvetített túlnövekedést, és ellensúlyozzák az AT1 receptor stimuláció vazokonstriktor hatását is..

Úgy gondolják, hogy az AT2 receptorok stimulálásakor a vazodilatáció fő mechanizmusa a vaszkuláris endothelium által képződött nitrogén-oxid (NO)..

Az angiotenzin II hatásai

Szív

Az angiotenzin II szívre gyakorolt ​​hatását közvetlenül és közvetetten is végzik - a szimpatikus aktivitás és az aldoszteron koncentrációjának növekedése a vérben, az érszűkület miatti utóterhelés növekedése révén. Az angiotenzin II közvetlen hatása a szívre inotrop hatásban, valamint a kardiomiociták és a fibroblasztok növekedésének növekedésében áll, ami hozzájárul a szívizom hipertrófiájához.

Az angiotenzin II részt vesz a szívelégtelenség előrehaladásában, olyan káros hatásokat okozva, mint a szívizom megnövekedett elő- és utóterhelése a venokonstrikció és az arteriolák szűkülete következtében, majd a vér szívbe történő vénás visszatérésének növekedése és a szisztémás vaszkuláris ellenállás növekedése; aldoszteron-függő folyadékretenció a testben, ami a keringő vér térfogatának növekedéséhez vezet; a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása, valamint a proliferáció és a fibroelastosis stimulálása a szívizomban.

Hajók

Az AT, vaszkuláris receptorokkal kölcsönhatásban az angiotenzin II érszűkítő hatású, ami a vérnyomás emelkedéséhez vezet.

A simaizomsejtek hipertrófiája és hiperpláziája, a kollagén hiperprodukciója az érfal által, az endotelin szintézis stimulálása és az NO által közvetített vaszkuláris relaxáció inaktiválása szintén hozzájárul az OPSS növekedéséhez..

Az angiotenzin II érösszehúzó hatása az érágy különböző részein nem azonos. Az AT, -receptorokra gyakorolt ​​hatása miatt a legkifejezettebb érszűkület a hashártya, a vesék és a bőr erekben figyelhető meg. Kevésbé jelentős érszűkítő hatás jelentkezik az agy, a tüdő, a szív és a vázizomzat edényeiben.

Vese

Az angiotenzin II vese hatása alapvető szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában. Az AT1 receptorok aktiválása a vesékben elősegíti a nátrium-visszatartást, és ezáltal a folyadék visszatartását a szervezetben. Ezt a folyamatot az aldoszteron szintézisének és az angiotenzin II közvetlen hatásának a nephron leszálló tubulusának proximális részén történő fokozásával valósítják meg..

A veseérek, különösen az efferens arteriolák, rendkívül érzékenyek az angiotenzin II-re. Az afferens veseerek rezisztenciájának növelésével az angiotenzin II a vese plazma áramlásának csökkenését és a glomeruláris szűrési sebesség csökkenését okozza, az efferens arteriolák szűkülete pedig hozzájárul a glomeruláris nyomás növekedéséhez és a proteinuria megjelenéséhez.

Az angiotenzin II helyi képződése döntően befolyásolja a veseműködés szabályozását. Közvetlenül hat a vesetubulusokra, növeli a Na + visszaszívódását, hozzájárul a mesangialis sejtek összehúzódásához, ami csökkenti a glomerulusok teljes felületét.

Idegrendszer

Az angiotenzin II központi idegrendszerre gyakorolt ​​hatása miatt központi és perifériás reakciók jelentkeznek. Az angiotenzin hatása a központi struktúrákra a vérnyomás emelkedését okozza, serkenti a vazopresszin és az adrenokortikotrop hormon felszabadulását. Az angiotenzin receptorok aktiválása a perifériás idegrendszerben fokozott szimpatikus neurotranszmisszióhoz és a noradrenalin újrafelvételének gátlásához vezet az idegvégződésekben.

Az angiotenzin II további létfontosságú hatása az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának stimulálása a mellékvesék glomeruláris zónájában, részvétel a gyulladás, az aterogenezis és a regeneráció folyamataiban. Mindezek a reakciók fontos szerepet játszanak a szív- és érrendszeri betegségek patogenezisében..

Angiotenzin II receptor blokkoló gyógyszerek

Hosszú ideje próbálkoznak a renin-angiotenzin rendszer blokkolásával a receptor szintjén. 1972-ben szintetizálták a peptid angiotenzin II antagonista szaralazint, de rövid felezési ideje, részleges agonista aktivitása és intravénás beadás szükségessége miatt nem talált terápiás felhasználásra. Az angiotenzin-receptorok első nem peptid-blokkolójának létrehozásának alapja japán tudósok kutatása volt, akik 1982-ben adatokat szereztek az imidazol-származékok AT1-receptorok blokkoló képességéről. 1988-ban egy R. Timmermans által vezetett kutatócsoport szintetizálta a nem peptid angiotenzin II antagonista losartánt, amely egy új vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoport prototípusává vált. 1994 óta használják a klinikán.

Ezt követően számos AT1 receptor blokkolót szintetizáltak, de jelenleg csak néhány gyógyszer talált klinikai alkalmazást. Különbözőek a biológiai hozzáférhetőség, az abszorpció szintje, a szövetekben való eloszlás, az elimináció sebessége, az aktív metabolitok jelenléte vagy hiánya..

Az AT1 receptor blokkolók fő hatásai

Az angiotenzin II antagonisták hatása annak köszönhető, hogy képesek kötődni az utóbbiak specifikus receptoraihoz. Magas specifitással és az angiotenzin II szöveti szintű működésének megakadályozásával ezek a gyógyszerek a renin-angiotenzin rendszer teljesebb blokádját biztosítják az ACE-gátlókhoz képest. Az AT1 receptor blokkolók előnye az ACE-gátlókkal szemben az is, hogy használatuk során nem nő a kinin szintje. Ezzel elkerülhetők a bradikinin felhalmozódása által okozott nem kívánt mellékhatások, például köhögés és angioödéma..

Az AT1 receptorok angiotenzin II antagonisták általi blokkolása a fő fiziológiai hatások elnyomásához vezet:

  • érszűkület
  • aldoszteron szintézis
  • katekolaminok felszabadulása a mellékvesékből és a preszinaptikus membránokból
  • vazopresszin felszabadulása
  • lassítja az érfal és a szívizom hipertrófiájának és proliferációjának folyamatát

Hemodinamikai hatások

Az AT1 receptor blokkolók fő hemodinamikai hatása az értágulat, és ezért a vérnyomás csökkenése..

A gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatékonysága a renin-angiotenzin rendszer kezdeti aktivitásától függ: magas reninaktivitású betegeknél erősebben hatnak.

Az angiotenzin II-antagonisták csökkentik az érellenállást:

  • az érfal összehúzódásának és az érfal hipertrófiájának elnyomása, amelyet az angiotenzin II okoz
  • a Na + visszaszívódásának csökkenése az angiotenzin II vese tubulusokra gyakorolt ​​közvetlen hatása és az aldoszteron felszabadulásának csökkenése miatt
  • az angiotenzin II miatti szimpatikus stimuláció kiküszöbölése
  • a baroreceptor reflexek szabályozása az agyszövet renin-angiotenzin rendszerének gátlásával
  • az angiotenzin tartalmának növekedése, amely serkenti az értágító prosztaglandinok szintézisét
  • csökkent vazopresszin felszabadulás
  • moduláló hatás a vaszkuláris endotheliumra
  • megnövekedett nitrogén-oxid termelés az endothelium által az AT2 receptorok és a bradykinin receptorok aktiválása miatt a keringő angiotenzin II

Valamennyi AT1-receptor blokkolónak hosszú távú, 24 órán át tartó vérnyomáscsökkentő hatása van, 2-4 hetes terápia után nyilvánul meg, és a maximumot a kezelés 6-8. Hetére éri el. A legtöbb gyógyszer dózistól függően csökken a vérnyomásban. Nem zavarják meg a szokásos napi ritmusát. A rendelkezésre álló klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy az angiotenzin receptor blokkolók hosszú távú (2 vagy több évig tartó) alkalmazása nem fejti ki rezisztenciájukat a hatásukkal szemben. A kezelés lemondása nem vezet a vérnyomás "visszapattanásához". Az AT1 receptor blokkolók nem csökkentik a vérnyomást, ha az a normális tartományba esik.

Más osztályú vérnyomáscsökkentőkkel összehasonlítva megjegyezték, hogy az hasonló vérnyomáscsökkentő hatású AT1 receptor blokkolók kevesebb mellékhatást okoznak, és a betegek jobban tolerálják őket.

A szívizom elleni fellépés

A vérnyomás csökkenése az AT1 receptor blokkolók alkalmazásakor nem jár a pulzusszám növekedésével. Ennek oka lehet mind a perifériás szimpatikus aktivitás csökkenése, mind a gyógyszerek központi hatása, mivel a renin-angiotenzin rendszer szöveti kapcsolatának aktivitása az agyi struktúrák szintjén gátolható..

Különösen fontos ennek a rendszernek a blokkolása közvetlenül a szívizomban és az érfalban, ami hozzájárul a szívizom és az érfal hipertrófiájának visszafejlődéséhez. Az AT1 receptor blokkolók nemcsak gátolják a növekedési faktorokat, amelyek hatását az AT1 receptorok aktiválása közvetíti, hanem az AT2 receptorokra is hatnak. Az AT1 receptorok elnyomása fokozza az AT2 receptorok stimulációját, mivel az angiotenzin II tartalma megnő a vérplazmában. Az AT2 receptorok stimulálása lelassítja a vaszkuláris simaizmok és az endothelsejtek növekedését és hiperpláziáját, valamint elnyomja a fibroblasztok általi kollagén szintézist..

Az AT1 receptor blokkolók hatása a hipertrófia és a szívizom átalakításának folyamataira terápiás jelentőségű az iszkémiás és hipertenzív kardiomiopátia, valamint a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegek kardioszklerózisában. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek növelik a koszorúér tartalékot. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a koszorúér-véráramlás ingadozása a koszorúerek tónusától, a diasztolés perfúziós nyomástól, a vég-diasztolés nyomástól függ az LV-ben - az angiotenzin II antagonisták által modulált tényezők. Az AT1-receptor blokkolók semlegesítik az angiotenzin II részvételét az aterogenezis folyamataiban, csökkentve a szíverek érelmeszesedését..

A vesére gyakorolt ​​hatás

A vese a hipertónia célszerve, amelynek működését az AT1 receptor blokkolók jelentősen befolyásolják. Az AT1-receptorok blokkolása a vesékben hozzájárul az efferens arteriolák tónusának csökkenéséhez és a vese plazma áramlásának növekedéséhez. Ebben az esetben a glomeruláris szűrési sebesség nem változik vagy nő.

Az AT1 receptor blokkolók, elősegítve az efferens vese arteriolák dilatációját és az intraglomeruláris nyomás csökkenését, valamint elnyomva az angiotenzin II vese hatásait (fokozott nátrium visszaszívódás, a mesangialis sejtek diszfunkciója, a glomeruláris szklerózis folyamatainak aktiválása), megakadályozzák a veseelégtelenség progresszióját. Az efferens arteriolák tónusának szelektív csökkenése és következésképpen az intraglomeruláris nyomás csökkenése miatt a gyógyszerek csökkentik a proteinuriát hipertóniás és diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél..

Emlékeztetni kell azonban arra, hogy egyoldalú veseartéria szűkületben szenvedő betegeknél az AT1 receptor blokkolók a plazma kreatininszint növekedését és akut veseelégtelenséget okozhatnak..

Az AT, -receptorok blokádjának mérsékelt natriuretikus hatása van, mivel közvetlenül elnyomja a proximális tubulusban a nátrium visszaszívódását, valamint gátolja az aldoszteron szintézisét és felszabadulását. Az aldoszteron által közvetített nátrium visszaszívódás csökkenése a disztális tubulusban hozzájárul némi vizelethajtó hatáshoz.

A losartan, az egyetlen AT1 receptor blokkoló, dózisfüggő uricosuric hatást fejt ki. Ez a hatás nem függ a renin-angiotenzin rendszer aktivitásától és az asztali só alkalmazásától. Mechanizmusa még nem teljesen világos..

Idegrendszer

Az AT-receptorok blokkolói lelassítják a neurotranszmissziót, gátolva a perifériás szimpatikus aktivitást azáltal, hogy blokkolják a preszinaptikus adrenerg receptorokat. A gyógyszerek kísérleti intracerebrális beadásával a központi szimpatikus válaszok elnyomódnak a paraventrikuláris magok szintjén. A központi idegrendszerre kifejtett hatás következtében a vazopresszin felszabadulása csökken, a szomjúságérzet csökken.

Javallatok az AT1 receptor blokkolók alkalmazásához és mellékhatások

Jelenleg az AT1 receptor blokkolók alkalmazásának egyetlen javallata a magas vérnyomás. Klinikai vizsgálatok során tisztázzák alkalmazásuk megvalósíthatóságát LVH-ban, krónikus szívelégtelenségben, diabéteszes nephropathiában szenvedő betegeknél..

Az antihipertenzív gyógyszerek új osztályának megkülönböztető jellemzője a placebóhoz hasonlóan jó tolerálhatóság. Használatuk során a mellékhatások sokkal ritkábban figyelhetők meg, mint az ACE-gátlók alkalmazásakor. Ez utóbbiaktól eltérően az angiotenzin II antagonisták alkalmazása nem jár a bradikinin felhalmozódásával és az ebből eredő köhögés megjelenésével. Az angioneurotikus ödéma is sokkal ritkábban fordul elő..

Az ACE-gátlókhoz hasonlóan ezek a gyógyszerek is meglehetősen gyors vérnyomáscsökkenést okozhatnak a magas vérnyomás renintől függő formáiban. Azoknál a betegeknél, akiknek a vese artériái bilaterálisan szűkülnek, a vesefunkció romolhat. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a hiperkalémia kialakulásának kockázata az aldoszteron felszabadulásának gátlása miatt a kezelés alatt.

Az AT1 receptor blokkolók terhesség alatt történő alkalmazása ellenjavallt, a magzati fejlődési rendellenességek és a magzat halálának lehetősége miatt.

A fent említett nemkívánatos hatások ellenére az AT1 receptor blokkolók a legjobban tolerálható vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoportok azok a betegek, akiknél a legkevesebb a mellékhatások előfordulása..

Az AT1 receptor antagonisták jól kombinálhatók a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek szinte minden csoportjával. Különösen hatékony a vizelethajtókkal való kombinációjuk.

Losartan

Ez az AT1 receptorok első nem peptid-blokkolója, amely a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek ezen osztályának prototípusává vált. Ez egy benzilimidazol-származék, nincs agonista aktivitása az AT1 receptorokkal szemben, amelyek 30 000-szer aktívabban blokkolják, mint az AT2 receptorok. A lozartán felezési ideje rövid - 1,5–2,5 óra. A májban történő első áthaladás során a lozartán metabolizálódik az EPX3174 aktív metabolit képződésével, amely 15-30-szor aktívabb, mint a lozartán, és felezési ideje hosszabb - 6 és 9 óra között. a lozartán biológiai hatásai ennek a metabolitnak köszönhetők. A lozartánhoz hasonlóan az AT1 receptorok iránti magas szelektivitás és az agonista aktivitás hiánya jellemzi..

A lozartán orális biohasznosulása csak 33%. Kiválasztása epével (65%) és vizelettel (35%) történik. A károsodott vesefunkció jelentéktelen mértékben befolyásolja a gyógyszer farmakokinetikáját, míg májműködési zavar esetén mindkét hatóanyag clearance-e csökken, és a vérben koncentrációjuk nő.

Egyes szerzők úgy vélik, hogy a gyógyszer napi 50 mg-nál nagyobb adagjának növelése nem eredményez további vérnyomáscsökkentő hatást, míg mások a vérnyomás jelentősebb csökkenését figyelték meg, amikor az adagot 100 mg / napra emelték. A dózis további növelése nem vezet a gyógyszer hatékonyságának növekedéséhez.

Nagy reményeket fűztek a lozartán krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásához. Ennek alapja az ELITE vizsgálat (1997) adatai voltak, amelyben a lozartán-terápia (50 mg / nap) 48 héten át krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél 46% -kal csökkentette a halálozás kockázatát, összehasonlítva a naponta háromszor 50 mg-ot kaptoprillal. Mivel ezt a vizsgálatot viszonylag kis kontingens (722) betegen végezték, egy nagyobb ELITE II (1992) vizsgálatot végeztek, amely 3152 beteget vett be. A cél a lozartán hatásának vizsgálata volt krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek prognózisára. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azonban nem erősítették meg az optimista prognózist - a kaptoprillal és a lozartánnal kezelt betegek halálozása majdnem azonos volt..

Irbezartán

Az irbezartán egy nagyon specifikus AT1 receptor blokkoló. Kémiai szerkezetét tekintve az imidazolszármazékokhoz tartozik. Nagy affinitása van az AT1-receptorok iránt, szelektivitása tízszer nagyobb, mint a lozartáné.

Ha összehasonlítjuk az irbezartán 150-300 mg / nap dózisú és a lozartán 50-100 mg / nap dózisú vérnyomáscsökkentő hatását, megállapítottuk, hogy az alkalmazás után 24 órával az irbezartán szignifikánsan csökkentette a DBP-t, mint a lozartán. 4 hetes terápia után növelje az adagot a DBP (Telmisartan

A telmizartán gátló hatást fejt ki az AT1 receptorokra, hatszor nagyobb, mint a lozartáné. Ez egy lipofil gyógyszer, amelynek köszönhetően jól behatol a szövetekbe.

A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának összehasonlítása más modern gyógyszerekkel azt mutatja, hogy nem alacsonyabb egyiknél sem..

A telmizartán hatása dózisfüggő. A napi dózis 20 mg-ról 80 mg-ra történő növelése az SBP-re gyakorolt ​​hatás kétszeres növekedésével, valamint a DBP szignifikánsabb csökkenésével jár. A napi 80 mg-nál nagyobb dózis növelése nem eredményezi a vérnyomás további csökkenését.

Valzartán

Az SBP és a DBP tartós csökkenése 2-4 hetes rendszeres használat után következik be, hasonlóan más AT1 receptor blokkolókhoz. A hatás növekedése 8 hét múlva figyelhető meg. A vérnyomás napi ellenőrzése azt jelzi, hogy a valzartán nem sérti a normális cirkadián ritmust, és a T / P index különböző források szerint 60-68%. Az eredményesség nemtől, kortól és fajtól független. A valzartán vérnyomáscsökkentő hatékonysága nem alacsonyabb az amlodipinnél, a hidroklorotiazidnál és a lizinoprilnál, toleranciában meghaladja azokat.

Az 1999-ben elindított VALUE tanulmányban, amely 31 országból 14 400 magas vérnyomásban szenvedő beteget foglal magában, a valzartán és az amlodipin végpontokra gyakorolt ​​hatásának összehasonlító értékelése lehetővé teszi annak eldöntését, hogy előnyeik vannak-e a kockázat befolyásolásában, mint a viszonylag új gyógyszereknél. a szövődmények kialakulása magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a diuretikumokkal és a béta-blokkolókkal összehasonlítva.

Az angiotenzin 2 receptor antagonista gyógyszerek listája

Az angiotenzin 2 receptor blokkolók vagy szartánok a gyógyszerek farmakológiai csoportját képezik, amelyeket az orvosi területen leggyakrabban használnak magas vérnyomás kezelésére és a magas vérnyomás stabilizálására. A legtöbb esetben az orvosok angiotenzin II receptor blokkolókat írnak fel a betegek számára más antihipertenzív gyógyszerekkel kombinálva..

Hatásmechanizmus és terápiás hatások

Az angiotenzin receptor blokkolók (ARB) hatásmechanizmusa e gyógyszercsoport azon képessége, hogy elnyomja a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásának mértékét, amely felelős az emberi testben keringő vér térfogatáért és a vérnyomásért..

Az angiotenzin receptor antagonista gyógyszereket a következő terápiás hatások jellemzik:

  • Értágító hatás;
  • A központi idegrendszer gerjesztő aktivitásának csökkenése;
  • A kardiológiai változások megelőzése a szívizom, az érfalak szerkezeti felépítésében;
  • A hormonok, a renin, az aldoszteron, az adrenalin előállítási folyamatainak elnyomása, amelyek hozzájárulnak az erek szűküléséhez és a vérnyomás emelkedéséhez;
  • Csökkent érrendszeri tónus;
  • A szívizom hipertrófia mutatóinak csökkenése;
  • A szívizom működésének javítása.

Az angiotenzin 2 receptorok antagonistái segítenek elkerülni az esszenciális magas vérnyomásra jellemző életveszélyes szövődményeket, mint a szívroham, agyvérzés, szívelégtelenség, krónikus formában folytatódó érelmeszesedés. Kedvezően befolyásolja a vese készülék állapotát és működését.

Az ARB-ket gyakran hipertóniás betegek számára írják fel, akik intoleranciában vannak az ACE-gátlókkal szemben.

ARB besorolás

Az angiotenzin 2 receptor gátlók farmakológiai aktivitása, szerkezeti felépítése és a gyógyszerkölcsönhatások jellemzői tekintetében különböznek egymástól.

Ennek a gyógyszercsoportnak van egy bizonyos osztályozása, táblázat formájában..

Az osztályozás jellemzői
Gyógyszeres nevek
A farmakológiai kölcsönhatás mechanizmusaNem versenyképes vagy versenyképesOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Kémiai összetételNem heterociklusos vegyületek, nem fenil- vagy bifenil-tetrazol-származékokValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
A terápiás aktivitás szintjeAktív gyógyszerek és prodrogokAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Metabolikus hatások

Az angiotenzin-receptorok gátlóit az uricosurikus tulajdonságok jellemzik, amelyek hozzájárulnak a húgysav gyorsabb kiválasztásához a beteg testéből, a vese készülékkel, a vizelettel együtt..

Ennek a minőségnek köszönhetően az ARB-k jelentősen növelik a vizelethajtó gyógyszerek hatékonyságát..

A következő metabolikus hatások szintén jellemzőek az angiotenzin 2 receptor antagonistákra:

  1. Gyulladáscsökkentő tulajdonságok;
  2. A test zsírsavtartalmának mutatóinak csökkenése;
  3. Csökkent trigliceridszint.

A szartánok növelik a perifériás szöveti struktúrák érzékenységét az inzulin hatására sejtek szintjén, ami szimpatolitikus tulajdonságaiknak, az erek tágulásának köszönhető..

Ezért ezt a gyógyszercsoportot az orvosi területen alkalmazzák a diabetes mellitus megelőzése és a kóros folyamat további fejlődése érdekében..

A gyógyszerek farmakokinetikai jellemzői

Az angiotenzin receptor blokkolók jó biológiai hozzáférhetőséggel, gyors hatással és hosszan tartó antihipertenzív hatással rendelkeznek. Az ARB-k közvetlen hatással vannak az emberi test szabályozási rendszereire, amelyek felelősek a szívbetegségek kialakulásáért és előrehaladásáért, valamint a vérnyomás emelkedéséért. Tablettákat ajánlott naponta egyszer inni..

A hatóanyagok maximális koncentrációja a vérben fél óra és 4 óra elteltével figyelhető meg, a gyógyszer szedésének pillanatától számítva.

Kiürülnek a szervezetből, főleg a máj segítségével (metabolitok formájában), részben a veserendszeren keresztül, ami miatt diagnosztizált veseműködési zavarban szenvedő betegek számára engedélyezettek..

A felezési idő a gyógyszer adott típusától függően 5 órától egy napig tart..

Javallatok és ellenjavallatok

Orvosi szakértők azt javasolják, hogy a betegek szedjenek gyógyszereket - angiotenzin II receptor gátlókat a következő klinikai javallatok jelenlétében:

  • Artériás magas vérnyomás;
  • Szisztolés jellegű bal kamrai diszfunkció;
  • Szívelégtelenség krónikus formában;
  • Hypertoniás betegség;
  • Bal szív kamrai hipertrófia;
  • A közelmúltban szívinfarktusban szenvedő beteg kórtörténete;
  • Diabetes mellitus egyidejű nefroprotektív funkcióval.

A szívbetegségek, a magas vérnyomás, az ARB-k segítenek jelentősen csökkenteni az agy károsodott vérkeringésének valószínűségét, ami agyvérzéshez vezet.

Diagnosztizált diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az angiotenzin receptor blokkolók lehetővé teszik a patológiák kialakulásának és a vesefunkció diszfunkciójának elkerülését..

Az angiotenzin receptor blokkolók használata szigorúan tilos a következő esetekben:

  • Kétoldali veseartéria-szűkület;
  • Egyéni intolerancia és túlérzékenység a készítményekben található anyagokkal szemben;
  • Hypotonikus betegség (folyamatosan alacsony vérnyomás);
  • A beteg kiskora;
  • Terhesség;
  • Szoptatás;
  • Az egyik vese artériás szűkülete.

Az ARB-ket nagy körültekintéssel írják fel hiperkalémiában, ischaemiás betegségben, kolesztázisban, a gyomor-bél traktus fekélyes elváltozásaiban, a mitrális vagy aorta szívbillentyű szűkületében szenvedő betegeknél..

Mellékhatások

Az angiotenzin II receptor antagonistákat az egyik legbiztonságosabb vérnyomáscsökkentő gyógyszernek tekintik. Ezekkel a gyógyszerekkel kezelve azonban a következő mellékhatások jelentkezhetnek:

  • Fejfájás;
  • Nehézlégzés;
  • Viszkető bőr;
  • Hasmenés;
  • Kiütés a bőrön allergiás jellegű;
  • Hányinger;
  • A hasban lokalizált fájdalmas érzések;
  • Szédülés;
  • Puffadtság.

Ha a gyógyszer ajánlott adagjait túllépik, vagy diuretikumokkal kombinálva, fennáll a túlzott vérnyomáscsökkenés, hipotóniás krízis lehetősége.

Diagnosztizált veseelégtelenségben, veseartér-szűkületben szenvedő betegeknél az ARB-k hiperkalémia kialakulását okozhatják, amelyet a gyógyszer napi dózisának kiigazításával lehet megszüntetni..

Farmakológiai kompatibilitás

Az angiotenzin receptor blokkolók jól működnek a Digoxin, Farfamin, vizelethajtó szerekkel.

Nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, szimpatomimetikus gyógyszerekkel, ösztrogénekkel történő kombináció jelentősen csökkenti az ARB-k vérnyomáscsökkentő hatását.

Az angiotenzin-receptor blokkolók egyidejű bevitele a legtöbb vízhajtóval, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel a vérnyomás hirtelen csökkenését, hipotóniás krízis kialakulását, artériás hipotenziót válthat ki.

Az ARB kombinálása káliumtartalmú gyógyszerekkel és kálium-megtakarító diuretikumokkal hiperkalémiához vezet.

Ha az angiotenzin 2 receptor blokkolókat a Digoxin gyógyszerrel együtt alkalmazzák, emlékezni kell arra, hogy egy ilyen kombináció növeli a gyógyszerek hatóanyagainak koncentrációját a vérben, és ezért dózismódosításra van szükség.

Ezzel szemben a warfarin csökkenti az ARB szintet, és nagyobb dózisokra utal az angiotenzin II receptor antagonistákra.

Az angiotenzin receptor blokkolók nem kompatibilisek az alkoholos italokkal és az alkoholtartalmú gyógyszerekkel.

Annak ellenére, hogy az angiotenzin 2 receptor gátlókat gyakran használják a komplex terápia egyik összetevőjeként, csak egy szakképzett szakembernek kell kiválasztania a gyógyszerek kombinációját, adagolását, adagolási rendjét, a terápiás tanfolyam időtartamát, figyelembe véve az adott klinikai eset összes jellemzőjét.!

Az alapvető gyógyszerek listája (kereskedelmi nevek)

Az angiotenzin II receptor antagonisták széles választéka létezik a modern gyógyszerpiacon. Felhívjuk figyelmét az ebbe a farmakológiai csoportba tartozó legnépszerűbb és leghatékonyabb gyógyszerek listájára:

  • Irbezartán (Irsar, Aprovel) - nem alkalmas veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére, akiken vesetranszplantációs műtétet végeztek;
  • Telmisartan (Mikardis tabletta, Telsartan) - nephroprotektív tulajdonságokkal rendelkezik, megakadályozza agyvérzéshez vezető agyi érrendszeri balesetek kialakulását;
  • A kandeszartán (Xarten, Angiakand) hatékony gyógyszer, amely befolyásolja a központi idegrendszert, és amelyet a vezetés során fontos figyelembe venni.
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsakor gyógyszer) - hatékony myocardialis infarktusban szenvedő betegek kezelésében;
  • a Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) gyógyszer a legnépszerűbb gyógyszer, amelyet további uricosurikus tulajdonságok jellemeznek.

Az angiotenzin 2 receptor blokkolók hatékony gyógyszerek a vérnyomás normalizálására, a magas vérnyomás kezelésére. A kevés ellenjavallat és az esetleges mellékhatások ellenére az ARB gyógyszereket csak orvos utasítása szerint szabad bevenni!

Farmakológiai csoport - Angiotenzin II receptor antagonisták (AT1-altípus)

Az alcsoportba tartozó gyógyszereket kizárják. Engedélyezze

Leírás

Angiotenzin II receptor antagonisták vagy AT blokkolók1-receptorok - az egyik magas vérnyomáscsökkentő gyógyszercsoport. Kombinálja azokat a gyógyszereket, amelyek az angiotenzin receptorokkal való kölcsönhatás révén modulálják a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) működését..

A RAAS fontos szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában, az artériás hipertónia és a krónikus szívelégtelenség (CHF), valamint számos más betegség patogenezisében. Az angiotenzinek (angio-vaszkuláris és tensio-feszültségből származó) peptidek képződnek a szervezetben angiotenzinogénből, amely egy glikoprotein (alfa2-globulin) vérplazma, szintetizált a májban. A renin (a vesék juxtaglomeruláris készülékében képződött enzim) hatására az angiotenzinogén polipeptid, amelynek nincs nyomóaktivitása, hidrolizálódik, angiotenzin I-t alkotva, amely biológiailag inaktív dekapeptid, amely könnyen további átalakulásoknak van kitéve. A tüdőben képződő angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) hatására az angiotenzin I oktapeptiddé alakul át - angiotenzin II, amely egy nagyon aktív endogén nyomásvegyület..

Az angiotenzin II a RAAS fő effektor peptidje. Erős érszűkítő hatása van, növeli az OPSS-t, a vérnyomás gyors emelkedését okozza. Ezenkívül serkenti az aldoszteron szekrécióját, és nagy koncentrációban fokozza az antidiuretikus hormon szekrécióját (fokozott nátrium- és vízvisszaszívódás, hipervolémia) és szimpatikus aktivációt okoz. Mindezek a hatások hozzájárulnak a magas vérnyomás kialakulásához..

Az angiotenzin II gyorsan metabolizálódik (felezési ideje - 12 perc) az aminopeptidáz A részvételével angiotenzin III képződésére, majd az aminopeptidáz N - angiotenzin IV hatására, amelyek biológiai aktivitással bírnak. Az angiotenzin III stimulálja az aldoszteron termelését a mellékvesékben, pozitív inotrop aktivitással rendelkezik. Angiotenzin IV, feltehetően részt vesz a hemosztázis szabályozásában.

Ismeretes, hogy a szisztémás véráramlás RAAS-ján kívül, amelynek aktiválása rövid távú hatásokhoz vezet (ideértve az érszűkületet, a megnövekedett vérnyomást, az aldoszteron szekrécióját), a különféle szervekben és szövetekben helyi (szöveti) RAAS található, beleértve a szívben, a vesékben, az agyban, az erekben. A szöveti RAAS megnövekedett aktivitása meghatározza az angiotenzin II hosszú távú hatásait, amelyek a célszervek szerkezeti és funkcionális változásaiban nyilvánulnak meg, és olyan kóros folyamatok kialakulásához vezetnek, mint a szívizom hipertrófia, myofibrosis, az agy érelmeszesedése, vesekárosodás stb..

Mostanra bebizonyosodott, hogy emberekben az angiotenzin I angiotenzin II-vé történő átalakításának ACE-függő útján kívül léteznek alternatív utak, amelyekben kimázok, katepszin G, tonin és más szerin proteázok szerepelnek. A kimázok vagy kimotripszinszerű proteázok körülbelül 30 000 molekulatömegű glikoproteinek. A kimázok magas specifitással rendelkeznek az angiotenzin I-re. A különböző szervekben és szövetekben az ACE-függő vagy az angiotenzin II képződésének alternatív útvonala érvényesül. Így az emberi szívizom szövetében szív szerin proteáz, annak DNS és mRNS található. Sőt, ennek az enzimnek a legnagyobb mennyisége a bal kamrai szívizomban található, ahol a kimáz út több mint 80% -ot tesz ki. Az angiotenzin II kemázfüggő képződése dominál a miokardiális interstitiumban, az adventitiában és az érrendszerben, míg az ACE-függő - a vérplazmában.

Az angiotenzin II közvetlenül képződhet az angiotenzinogénből szöveti plazminogén aktivátor, tonin, katepszin G stb. Által katalizált reakciókkal is..

Úgy gondolják, hogy az angiotenzin II képződésének alternatív útvonalainak aktiválása fontos szerepet játszik a kardiovaszkuláris átalakulás folyamataiban..

Az angiotenzin II fiziológiai hatásai, hasonlóan más biológiailag aktív angiotenzinekhez, sejtek szintjén valósulnak meg specifikus angiotenzin receptorokon keresztül.

A mai napig az angiotenzin receptorok számos altípusának létezését igazolták: AT1, NÁL NÉL2, NÁL NÉL3 és AT4 satöbbi.

Emberben a membránhoz kötött, G-fehérjéhez kapcsolt angiotenzin II receptorok két altípusát azonosították és tanulmányozták a legteljesebben - az AT altípusai1 és AT2.

NÁL NÉL1-a receptorok a különféle szervekben és szövetekben lokalizálódnak, főleg a vaszkuláris simaizomban, a szívben, a májban, a mellékvese kéregében, a vesékben, a tüdőben, az agy egyes területein.

Az angiotenzin II legtöbb fiziológiai hatását, beleértve a károsakat is, az AT közvetíti1-receptorok:

- artériás érszűkület, beleértve a vese glomerulusainak (főleg az efferensnek) az arterioláinak érösszehúzódása, megnövekedett hidraulikus nyomás a vese glomerulusaiban,

- fokozott nátrium-visszaszívódás a proximális vese tubulusokban,

- az aldoszteron szekréciója a mellékvesekéregben,

- a vazopresszin, az endothelin-1 szekréciója,

- fokozott noradrenalin felszabadulás a szimpatikus idegvégződésekből, a szimpatikus-mellékvese rendszer aktiválása,

- a vaszkuláris simaizomsejtek szaporodása, intim hiperplázia, kardiomiocita hipertrófia, vaszkuláris és szív-átalakító folyamatok stimulálása.

Az artériás hipertóniában a RAAS túlzott aktivációjának hátterében AT-közvetített1-az angiotenzin II receptor hatása közvetlenül vagy közvetve hozzájárul a vérnyomás emelkedéséhez. Ezenkívül ezen receptorok stimulálását az angiotenzin II káros hatásai kísérik a szív- és érrendszerre, beleértve a szívizom hipertrófiájának kialakulását, az artériás falak megvastagodását stb..

Az angiotenzin II AT által közvetített hatása2-receptorokat csak az utóbbi években fedeztek fel.

Nagyszámú AT2-receptorok találhatók a magzat szöveteiben (beleértve az agyat is). A születés utáni időszakban az AT száma2-az emberi szövetekben a receptorok csökkennek. Kísérleti vizsgálatok, különösen olyan egereknél, amelyekben az AT-t kódoló gén megszakadt2-receptorok, javasolják részvételüket a növekedési és érési folyamatokban, beleértve a sejtek szaporodását és differenciálódását, az embrionális szövetek kialakulását, valamint a feltáró magatartás kialakulását.

NÁL NÉL2-receptorok találhatók a szívben, az erekben, a mellékvesékben, a vesékben, az agy egyes területein, a reproduktív szervekben, beleértve. a méhben, atresized petefészek tüszők, valamint a bőr sebeiben. Kimutatták, hogy az AT száma2-a receptorok növekedhetnek szövetkárosodás (beleértve az ereket is), szívizominfarktus, szívelégtelenség esetén. Feltételezzük, hogy ezek a receptorok részt vehetnek a szövetregeneráció és a programozott sejthalál (apoptózis) folyamataiban..

A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az AT által közvetített angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásai2-receptorok ellentétesek az AT gerjesztés okozta hatásokkal1-receptorok, és viszonylag gyengén expresszálódnak. AT stimuláció2-receptorok vazodilatációval, a sejtek növekedésének gátlásával, beleértve a sejtproliferáció elnyomása (az érfal endotheliális és simaizomsejtjei, fibroblasztok stb.), a kardiomiocita hipertrófia gátlása.

A II. Típusú angiotenzin II receptorok fiziológiai szerepe (AT2), és a kardiovaszkuláris homeosztázissal való kapcsolatuk jelenleg még nem teljesen ismert.

Rendkívül szelektív AT antagonistákat szintetizáltak2-receptorok (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), amelyeket a RAAS kísérleti tanulmányaiban alkalmaznak.

A többi angiotenzin-receptor, valamint azok szerepe emberekben és állatokban kevéssé ismert..

Az AT altípusokat izoláltuk a patkány mesangium sejtkultúrájából1-receptorok - AT1a és AT1b, különbözik az angiotenzin II peptid agonistái iránti affinitásukban (ezeket az altípusokat emberben nem találták). AT izolált patkányok méhlepényéből1s-a receptorok altípusa, amelyek fiziológiai szerepe még nem egyértelmű.

NÁL NÉL3-Az angiotenzin II iránt affinitású receptorok találhatók az idegsejtek membránjain, működésük ismeretlen. NÁL NÉL4-receptorok találhatók az endoteliális sejteken. Ezekkel a receptorokkal kölcsönhatásban az angiotenzin IV stimulálja az 1-es típusú plazminogén aktivátor inhibitor felszabadulását az endotheliumból. NÁL NÉL4-receptorok találhatók az idegsejtek membránjain is, beleértve az a hipotalamuszban, feltehetően az agyban, közvetítik a kognitív funkciókat. Trópia az AT felé4-A receptorok az angiotenzin IV mellett az angiotenzin III-at is tartalmazzák.

A RAAS hosszú távú tanulmányai nemcsak e rendszer fontosságát tárták fel a homeosztázis szabályozásában, a szív- és érrendszeri patológiák kialakulásában, a célszervek működésére gyakorolt ​​hatást, amelyek közül a legfontosabbak a szív, az erek, a vesék és az agy, hanem gyógyszerek létrehozásához, céltudatosan a RAAS egyes kapcsolatai alapján cselekszik.

Az angiotenzin receptorok blokkolásával ható gyógyszerek létrehozásának tudományos alapja az angiotenzin II inhibitorok tanulmányozása volt. Kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az angiotenzin II antagonisták, amelyek képesek gátolni annak kialakulását vagy hatását, és ezáltal csökkenteni a RAAS aktivitását, az angiotenzinogén képződésének gátlói, a reninszintézis gátlói, az ACE képződésének vagy aktivitásának gátlói, antitestek, az angiotenzin receptorok antagonistái, beleértve a szintetikus, nem peptid vegyületeket specifikusan blokkoló antitesteket1-receptorok stb..

Az angiotenzin II receptorok első blokkolója, amelyet 1971-ben vezettek be a terápiás gyakorlatba, a saralazin, az angiotenzin II szerkezetéhez hasonló peptidvegyület volt. A szaralazin blokkolta az angiotenzin II nyomóhatását és csökkentette a perifériás erek tónusát, csökkentette a plazma aldoszteron tartalmát és csökkentette a vérnyomást. A 70-es évek közepére azonban a saralazin alkalmazásának tapasztalatai azt mutatták, hogy részleges agonista tulajdonságokkal rendelkezik, és egyes esetekben rosszul kiszámítható hatást eredményez (túlzott hipotenzió vagy magas vérnyomás formájában). Ugyanakkor a jó vérnyomáscsökkentő hatás magas reninszinttel járó állapotokban mutatkozott meg, míg az alacsony angiotenzin II szint vagy a vérnyomás gyors injekciójának hátterében. Az agonisztikus tulajdonságok, valamint a szintézis összetettsége és a parenterális beadás szükségessége miatt a saralazin nem kapott széles körű gyakorlati alkalmazást.

A 90-es évek elején szintetizálták az első nem peptid szelektív AT antagonistát1-receptor, hatásos orális alkalmazás esetén - losartan, amelyet vérnyomáscsökkentő szerként gyakorlati alkalmazásban részesítettek.

Jelenleg számos szintetikus, nem peptid szelektív antitestet használnak vagy végeznek klinikai kísérleteket a világ orvosi gyakorlatában.1-blokkolók - valzartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (a zolarsartant és a tazosartant még nem regisztrálták Oroszországban).

Az angiotenzin II receptor antagonistáknak több osztályozása van: kémiai szerkezet, farmakokinetikai jellemzők, a receptorokhoz való kötődés mechanizmusa stb..

Kémiai szerkezet szerint a nem peptid AT blokkolók1-a receptorok 3 fő csoportra oszthatók:

- a tetrazol bifenil-származékai: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

- bifenil-nem-tetrazol vegyületek - telmizartán;

- nem-fenil-nem-tetrazol vegyületek - eprosartán.

A farmakológiai aktivitás jelenlétében az AT-blokkolók1-a receptorokat aktív dózisformákra és prodrogokra osztják. Tehát maguk a valzartán, az irbezartán, a telmizartán és az eprosartán farmakológiai aktivitással bírnak, míg a kandezartán-cilexetil csak a májban zajló metabolikus átalakulások után válik aktívvá..

Ezen kívül AT1-blokkolók az aktív metabolitok jelenlététől vagy hiányától függően különböznek. Az aktív metabolitok a losartanban és a tazosartanban találhatók. Például a lozartán aktív metabolitjának, az EXP-3174-nek erősebb és hosszabb ideig tartó hatása van, mint a lozartánnak (farmakológiai aktivitását tekintve az EXP-3174 10-40-szeres mértékben haladja meg a lozartánt).

A receptorokhoz való kötődés mechanizmusa, az AT blokkolók1-a receptorokat (valamint aktív metabolitjaikat) kompetitív és nem versenyképes angiotenzin II antagonistákra osztják. Így a losartan és az eprosartan reverzibilisen kötődnek az AT-hez1-receptorok és kompetitív antagonisták (azaz bizonyos körülmények között, például az angiotenzin II szintjének emelkedésével a BCC csökkenésére reagálva kiszoríthatók a kötődési helyekről), míg a valzartán, irbezartán, kandeszartán, telmizartán, valamint a losartan EXP aktív metabolitja −3174 nem kompetitív antagonistaként hatnak, és visszafordíthatatlanul kötődnek a receptorokhoz.

Az e csoportba tartozó gyógyszerek farmakológiai hatása az angiotenzin II kardiovaszkuláris hatásainak kiküszöbölésének köszönhető, beleértve vazopresszor.

Úgy gondolják, hogy az angiotenzin II receptor antagonisták vérnyomáscsökkentő és egyéb farmakológiai hatásai többféle módon valósulnak meg (egyenes és több közvetett)..

Az e csoportba tartozó gyógyszerek fő hatásmechanizmusa az AT blokkolásához kapcsolódik1-receptorok. Mindegyik erősen szelektív AT antagonista.1-receptorok. Kimutatták, hogy affinitásuk az AT iránt1- meghaladja az ATét2-receptorok ezerszer: a lozartán és az eprosartán esetében több mint 1000-szer, a telmizartán - több mint 3 ezerszer, az irbezartán - 8,5 ezerszer, a lozartán aktív metabolitja EXP-3174 és kandezartán - 10 ezerszer, olmezartán - 12-szer, 5 ezer, valzartán - 20 ezerszer.

AT blokád1-A receptorok megakadályozzák az angiotenzin II ezen receptorok által közvetített hatásainak kialakulását, amely megakadályozza az angiotenzin II érrendszeri tónusra gyakorolt ​​káros hatását, és az emelkedett vérnyomás csökkenésével jár. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú alkalmazása az angiotenzin II vaszkuláris simaizomsejtekre, mesangiális sejtekre, fibroblasztokra gyakorolt ​​proliferatív hatásainak gyengüléséhez vezet, a kardiomiocita hipertrófia csökkenéséhez stb..

Ismeretes, hogy az AT1-a vesék juxtaglomeruláris készülékének sejtjeinek receptorai részt vesznek a renin felszabadulásának szabályozásában (a negatív visszacsatolás elve szerint). AT blokád1-a receptorok a reninaktivitás kompenzációs növekedését, az angiotenzin I, az angiotenzin II stb. termelésének növekedését okozzák..

Az AT blokád hátterében megnövekedett angiotenzin II tartalom esetén1-receptorok, ennek a peptidnek a védő tulajdonságai nyilvánulnak meg, amelyek az AT stimulálásával valósulnak meg2-receptorok és vazodilatációban expresszálódnak, a proliferációs folyamatok lelassulnak stb..

Ezen túlmenően, az angiotenzin I és II szintjének megemelkedése esetén az angiotenzin- (1–7) képződés lép fel. Az angiotenzin- (1–7) az angiotenzin I-ből semleges endopeptidáz és az angiotenzin II-ből a prolil endopeptidáz hatására képződik, és a RAAS másik effektor-peptidje, amelynek értágító és natriuretikus hatása van. Az angiotenzin- (1-7) hatásait az úgynevezett, még nem azonosított AT-n keresztül közvetítikx receptorok.

A hipertónia endotél diszfunkciójának legújabb tanulmányai azt sugallják, hogy az angiotenzin receptor blokkolók kardiovaszkuláris hatásai összefüggésben lehetnek az endotheliális modulációval és a nitrogén-oxid (NO) termelésére gyakorolt ​​hatásokkal is. A kapott kísérleti adatok és az egyes klinikai vizsgálatok eredményei meglehetősen ellentmondásosak. Talán az AT blokád hátterében1-receptorok, fokozza az endothelium-függő szintézist és a nitrogén-oxid felszabadulását, ami elősegíti az értágulatot, a vérlemezke-aggregáció csökkenését és a sejtproliferáció csökkenését.

Így az AT sajátos blokádja1-receptorok kifejezett vérnyomáscsökkentő és szervvédő hatást tesznek lehetővé. Az AT blokád hátterében1-gátolja az angiotenzin II (és az angiotenzin III, amely affinitást mutat az angiotenzin II receptorokhoz) káros hatását a szív- és érrendszerre, és feltehetően védő hatása nyilvánul meg (az AT stimulálásával).2-receptorok), és az angiotenzin- (1-7) hatása az AT stimulálásával alakul kix -receptorok. Mindezek a hatások hozzájárulnak az értágításhoz és az angiotenzin II vaszkuláris és szívsejtekre gyakorolt ​​proliferatív hatásának gyengüléséhez..

AT antagonisták1-a receptorok behatolhatnak a vér-agy gátba, és gátolhatják a szimpatikus idegrendszerben a mediátor folyamatok aktivitását. Preszinaptikus AT blokkolása1-szimpatikus idegsejtek receptorai a központi idegrendszerben, gátolják a noradrenalin felszabadulását és csökkentik a vaszkuláris simaizom adrenerg receptorainak stimulációját, ami értágulathoz vezet. Kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az értágító hatás további mechanizmusa jellemzőbb az eprosartánra. A losartan, az irbesartan, a valsartan stb. Szimpatikus idegrendszerre gyakorolt ​​hatásának adatai (amelyek a terápiás adagokat meghaladó dózisokban jelentkeztek) nagyon ellentmondásosak.

Minden AT receptor blokkoló1 fokozatosan járjon el, a vérnyomáscsökkentő hatás simán, egyetlen adag bevétele után néhány órán belül kialakul, és akár 24 órán át is fennáll..

E gyógyszercsoport farmakokinetikájának jellemzői megkönnyítik a betegek számára a használatukat. Ezeket a gyógyszereket étellel együtt vagy anélkül is bevehetjük. Egyetlen adag elegendő a jó vérnyomáscsökkentő hatás eléréséhez a nap folyamán. Egyformán hatékonyak különböző nemű és korú betegeknél, beleértve a 65 év feletti betegeket is.

Klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az összes angiotenzin receptor blokkolónak magas vérnyomáscsökkentő és kifejezett szervvédő hatása van, jó toleranciája van. Ez lehetővé teszi, hogy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt kardiovaszkuláris kóros betegek kezelésében alkalmazzák őket..

Az angiotenzin II receptor blokkolók klinikai alkalmazásának fő indikációja a különböző súlyosságú artériás hipertónia kezelése. Lehetséges monoterápia (enyhe artériás hipertónia esetén) vagy más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva (mérsékelt és súlyos formák esetén).

Jelenleg a WHO / IOG (International Society for Hypertension) ajánlásai szerint előnyben részesítik a kombinált terápiát. Az angiotenzin II receptor antagonisták számára a legracionálisabb a tiazid diuretikumokkal való kombinációjuk. Alacsony dózisú diuretikum (pl. 12,5 mg hidroklorotiazid) hozzáadása javíthatja a terápia hatékonyságát, amit a randomizált multicentrikus vizsgálatok eredményei is bizonyítanak. Készültek olyan készítmények, amelyek tartalmazzák ezt a kombinációt - Gizaar (lozartán + hidroklorotiazid), Co-diovan (valzartán + hidroklorotiazid), Coaprovel (irbezartán + hidroklorotiazid), Atakand Plus (kandezartán + hidroklorotiazid) (telicardis Plus).

Számos multicentrikus vizsgálat (ELITE, ELITE II, Val-HeFT stb.) Megmutatta egyes AT antagonisták alkalmazásának hatékonyságát1-receptorok CHF-ben. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei nem egyértelműek, de általában magas hatékonyságot és jobb (az ACE-gátlókkal szembeni) toleranciát jeleznek..

A kísérleti és klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az AT receptor blokkolók1-altípus nemcsak megakadályozza a kardiovaszkuláris átalakulás folyamatait, hanem a bal kamrai hipertrófia (LVH) fordított fejlődését is előidézi. Különösen kimutatták, hogy a lozartán hosszú távú terápiájával a betegek hajlamot mutattak a bal kamra méretének csökkenésére a szisztolában és a diasztolában, a szívizom kontraktilitásának növekedésére. Az LVH regresszióját figyelték meg valzartán és eprosartan hosszú távú alkalmazásával artériás hipertóniában szenvedő betegeknél. Néhány AT-altípusú receptor-blokkoló1 megtalálta azt a képességet, hogy javítsa a vese működését, beleértve. diabéteszes nephropathiával, valamint a CHF központi hemodinamikájának mutatói. Míg ezeknek a szereknek a célszervekre gyakorolt ​​hatásával kapcsolatban kevés a klinikai megfigyelés, de a kutatást ezen a területen aktívan folytatják.

Ellenjavallatok az angiotenzin AT blokkolók alkalmazásához1-receptorok az egyéni túlérzékenység, terhesség, szoptatás.

Az állatokon végzett kísérletek során nyert adatok azt mutatják, hogy a RAAS-ra közvetlen hatást gyakorló szerek károsíthatják a magzatot, a magzat és az újszülött halálát. Különösen veszélyes a magzatra gyakorolt ​​hatás a terhesség II. És III. Trimeszterében, mert a hipotenzió, a koponya hypoplasia, anuria, veseelégtelenség és a magzat halálának lehetséges kialakulása. Az AT-blokkolók szedésekor az ilyen hibák kialakulásának közvetlen jelzései1-nincsenek receptorok, ennek a csoportnak az alapjait nem szabad terhesség alatt felhasználni, és ha a terhességet a kezelés során észlelik, a bevitelüket abba kell hagyni.

Nincs információ az AT-blokkolók képességéről1-a receptorok behatolnak a nők anyatejébe. Az állatokon végzett kísérletek során azonban kiderült, hogy ezek a laktáló patkányok tejébe hatolnak (nemcsak maguk az anyagok, hanem aktív metabolitjaik is jelentős koncentrációban találhatók a patkányok tejében). Ebben a tekintetben az AT blokkolók1-szoptató nőknél nem alkalmaznak receptorokat, és ha az anyának terápiára van szükség, akkor a szoptatást leállítják.

Tartózkodnia kell ezeknek a gyógyszereknek a gyermekgyógyászati ​​gyakorlatban történő alkalmazásától, mivel gyermekeknél történő alkalmazásuk biztonságosságát és hatékonyságát nem határozták meg..

AT antagonistákkal történő terápiára1 angiotenzin receptorok, számos korlátozás van. Óvatosan kell eljárni csökkent BCC és / vagy hyponatremiás betegeknél (diuretikummal történő kezelés, diétás sótartalom korlátozása, hasmenés, hányás), valamint hemodialízisben szenvedő betegeknél, mert tüneti hipotenzió kialakulása lehetséges. A kockázat / haszon arány értékelése szükséges azoknál a betegeknél, akik kétoldali veseartéria-szűkület vagy magányos vese veseartéria-szűkülete miatt renovaskuláris magas vérnyomásban szenvednek. a RAAS túlzott gátlása ezekben az esetekben növeli a súlyos hipotenzió és veseelégtelenség kockázatát. Óvatosan kell alkalmazni aorta- vagy mitrális stenosis, obstruktív hipertrófiás kardiomiopátia esetén. A károsodott vesefunkció hátterében a szérum kálium- és kreatininszintjének ellenőrzése szükséges. Nem ajánlott primer hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegek számára, mert ebben az esetben a RAAS-t gátló gyógyszerek hatástalanok. Nincs elegendő adat súlyos májbetegségben (például cirrhosisban) történő alkalmazásról.

Az angiotenzin II receptor antagonisták által eddig jelentett mellékhatások általában enyheek, átmeneti jellegűek, és ritkán indokolják a kezelés abbahagyását. A mellékhatások általános előfordulása összehasonlítható a placebóval, amit a placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei is bizonyítanak. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, a szédülés, az általános gyengeség stb..

Ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek szedésekor nincs hatása az első dózis hipotenziójának, amely az ACE-gátlók szedésekor jelentkezik, és a hirtelen lemondás nem jár rebound hypertonia kialakulásával..

A többközpontú, placebo-kontrollos vizsgálatok eredményei az AT antagonisták magas hatékonyságát és jó toleranciáját mutatják1-angiotenzin II receptorok. Használatukat azonban eddig korlátozza az adatok hiánya a használatuk hosszú távú hatásairól. A WHO / MTF szakemberei szerint az artériás hipertónia kezelésében történő alkalmazásuk ajánlott ACE-gátlók intoleranciája esetén, különösen az ACE-gátlók által okozott köhögés előzményei esetén..

Számos klinikai vizsgálat folyamatban van, beleértve. és multicentrikus, az angiotenzin II receptor antagonisták alkalmazásának hatékonyságának és biztonságosságának, azok hatásának a betegek halálozására, időtartamára és életminőségére gyakorolt ​​hatásának, valamint az arteriális hipertónia, krónikus szívelégtelenség, érelmeszesedés stb. kezelésében alkalmazott vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel és más gyógyszerekkel összehasonlítva..


Következő Cikk
Aritmiák típusai