Farmakológiai csoport - dopaminomimetikumok


Az alcsoportba tartozó gyógyszereket kizárják. Engedélyezze

Leírás

Ebbe a csoportba tartoznak azok az anyagok, amelyek közvetlenül gerjesztik a dopamin receptorokat, vagy hozzájárulnak a dopamin felhalmozódásához a szinaptikus hasadékban (fokozzák a szintézist vagy megakadályozzák a biodegradációt). A dopamin receptorok széles körben képviseltetik magukat az agyban, különösen a bazális magokban, a substantia nigra, a hipotalamusz zónában. A brómkriptin, a kinagolid, a kabergolin erősen trópusi a D-receptorok szempontjából; a mediátor termelést a levodopa biztosítja szubsztrátként; Mivel a MAO B játszik fő szerepet a dopamin oxidációjában, gátlói (szelegilin) ​​szintén dopaminomimetikus aktivitást mutatnak. A dopaminomimetikumokat a Parkinson-kór, a parkinsonizmus (lásd Parkinson-kór elleni gyógyszerek), valamint akkor is alkalmazzák, amikor a szülés utáni laktáció (újszülött halála, tőgygyulladás stb.) Elnyomására van szükség. Hasznosak a petefészek diszfunkciója, a galactorrhea-amenorrhoea szindróma, a meddőség egyes formái stb..

Kábítószerek

HatóanyagKereskedelmi nevek
Amantadin * (Amantadinum)Amantadin
Midantan
PC-Merz
Bromokriptin * (Bromocriptinum)Abergin ®
Apo-brómokriptin
Brómkriptin
Bromocriptine Poly
Brómokriptin-KB
Bromocriptine-Richter
Brómkriptin-mezilát
Bromergon
Parlodel ®
Szerokriptin
Buspiron * (Buspironum)Spitomin ®
Dopamin * (Dopaminum)Dopamin
Dopamine Admed
Dopamine Solvay ® 200
Dopamine Solvay ® 50
Dopamin-hidroklorid
Dopmin
Dopamin
Dopamin-Binergy
Dopamin-Darnitsa
Dopamine-Ferein ®
Cabergoline * (Cabergolinum)Agalátok
Bergolak
Dostinex ®
Cabergoline
Karbidopa * (Karbidopa)Carbidopa
Levodopa + karbidopa (Levodopum + Carbidopum)Sindopa
Levodopa * (Levodopum)Levodopa
Pergolid * (Pergolidum)Permax ™
Piribedil * (Piribedilum)Piribedil
Behatolt
Pronoran ®
Pramipexol * (Pramipexolum)Mipexol ®
Mirapex ®
Mirapex ® PD
Oprimeya ®
Pramipexol
Pramipexole-Teva
Pramipexol-dihidroklorid-monohidrát
Gyöngyös gyümölcskivonat (Extractum fructuum Agni casti)Agnucaston ®
Cyclodinone ®
Rasagiline * (Rasagilinum)Azilekt
Razagiline Medisorb
Razagilin-mezilát
Ropinirol * (Ropinirolum)Igényelje a Modutab ® alkalmazást
Syndranol ®
Rotigotin * (Rotigotinum *)Newpro ®
Selegiline * (Selegilinum)Kognitív
Közel
Segan
Selegiline
Eldepril
Yumex
Chinagolid * (Chinagolidum)Norprolak ®

Az RLS ® cég hivatalos weboldala. Házi enciklopédia a gyógyszerekről és az orosz internet termékválasztéka. Gyógyszerkönyvtár A Rlsnet.ru hozzáférést biztosít a felhasználókhoz a gyógyszerek, étrend-kiegészítők, orvostechnikai eszközök, orvostechnikai eszközök és egyéb termékek használati utasításaihoz, áraihoz és leírásaihoz. A farmakológiai referenciakönyv információkat tartalmaz a felszabadulás összetételéről és formájáról, farmakológiai hatásáról, felhasználási indikációkról, ellenjavallatokról, mellékhatásokról, gyógyszerkölcsönhatásokról, a gyógyszeradagolás módjáról, gyógyszergyárakról. A gyógyszerismertető tartalmazza a gyógyszerek és gyógyszeripari termékek árát Moszkvában és Oroszország más városaiban.

Tilos információt továbbítani, másolni, terjeszteni az LLC "RLS-Patent" engedélye nélkül.
A www.rlsnet.ru webhelyen közzétett információs anyagok hivatkozásakor hivatkozásra van szükség az információ forrására.

Még sok érdekes dolog

© OROSZ KÖZPONTI REGISZTRÁJA ® RLS ®, 2000-2020.

Minden jog fenntartva.

Az anyagok kereskedelmi felhasználása nem megengedett.

Egészségügyi szakembereknek szánt információk.

Dopamin receptor agonisták a Parkinson-kór kezelésében

* 2018-as impakt faktor az RSCI szerint

A folyóirat a Felsőoktatási Bizottság szakértői véleményezésű tudományos publikációinak listáján szerepel.

Olvassa el az új számban

Orosz Orvostudományi Akadémia Neurológiai Osztálya, Extrapiramidális Betegségek Központja, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma


A Parkinson-kór (PD) egy krónikus, folyamatosan progresszív degeneratív agybetegség, amelyben a szubsztrát nigra kompakt részének dopaminerg neuronjai szelektíven érintettek. A PD az idősek egyik leggyakoribb betegsége, és a parkinsonizmus eseteinek több mint 80% -át okozza. A betegség minden századik embernél előfordul, és folyamatosan haladva fogyatékossághoz vezet. A PD fő motoros megnyilvánulásai: az akinesia, a merevség, a pihenő remegés és a testtartási instabilitás főként a striatum dopamin tartalmának csökkenésével jár, korrekciója, bár nem befolyásolja az elsődleges degeneratív folyamatot, számos PD tünetet enyhíthet. A dopaminhiány pótlásának három fő lehetősége van: a dopamin prekurzorának használata, a dopamin lebomlását gátló szerek használata, a dopamin „helyettesítői” - amelyek hasonló stimulusú dopamin receptorokat stimulálhatnak - használata [1, 3].

Az L-DOPA (levodopa) gyógyszerek megjelenése drámai módon megváltoztatta a PD-ben szenvedő betegek millióinak életét. Továbbra is ők a fő támaszai ennek a betegségnek a kezelésében. De az idő múlásával egyértelművé vált, hogy a levodopa gyógyszerek terápiás erőforrásai korlátozottak, és néhány év múlva hatékonyságuk szinte elkerülhetetlenül csökken, ami nagyrészt a substantia nigra neuronok folyamatos degenerációjának köszönhető, amelyet a levodopa gyógyszerek nem akadályoznak meg. Az idegsejtek számának csökkenése következtében csökken a striatum dopaminerg végződéseinek képessége a levodopa befogására, dopaminmá alakítására, neurotranszmitter felhalmozására és szükség esetén a szinaptikus hasadékba történő felszabadítására. A levodopa gyógyszerekkel történő hosszú távú kezelés a dopamin receptorok funkcionális állapotát is megváltoztatja. Mindez a kábítószer-diszkinéziák előfordulási küszöbének csökkenéséhez és a levodopa egyenetlen hatásához vezet - motoros ingadozások.

Sőt, kísérleti adatok bizonyítják, hogy a levodopa, akárcsak maga a dopamin, toxikus hatást gyakorol a dopaminerg neuronok tenyészetére, citotoxikus szabad gyökök képződését okozva. És bár egy egész szervezet körülményei között ezt a negatív hatást számos védőreakcióval lehet semlegesíteni, és laboratóriumi kísérletek vagy klinikai vizsgálatok során nem lehet kimutatni, a levodopa gyógyszerek felírásakor az ésszerű minimum elve.

Ebben a tekintetben különös jelentőségű az olyan szerek felkutatása, amelyek közvetlenül stimulálják a dopaminreceptorokat, megkerülve a folyamatosan degenerálódó nigrostriatalis neuronokat. A dopaminreceptor agonisták (ADR) csak egy olyan gyógyszercsoport, amelyek képesek közvetlenül stimulálni az agy és más testszövetek dopaminreceptorait..

ADR besorolás

Az ADR-nek 2 fő alosztálya van: ergolin agonisták, amelyek ergot származékok (bromokriptin, pergolid, lisurid, kabergolin) és nem ergolin agonisták (apomorfin, pramipexol, ropinirol)..

Az ADR hatása attól függ, hogy milyen típusú dopamin receptorok hatnak. Hagyományosan a dopamin receptoroknak két fő típusa van (D1 és D2), amelyek funkcionális és farmakológiai tulajdonságaikban különböznek egymástól. Az elmúlt években molekuláris genetikai módszerek alkalmazásával legalább 5 típusú dopaminreceptort azonosítottak: némelyikük rendelkezik a D1 receptorok (D1, D5) farmakológiai tulajdonságával, mások a D2 receptorokkal (D2, D3, D4). Így jelenleg szokás a dopamin-receptorok 2 fő családjáról beszélni (D1 és D2). A D1 és D2 stimuláció hatása nemcsak a receptorok stimulálása által kiváltott különböző biokémiai folyamatok, hanem a receptorok eltérő lokalizációja miatt is eltérő. Különösen a D1 receptorok stimulálása egy közvetlen útvonal aktiválásával, amely a striatumból közvetlenül a bazális ganglionok kiáramló struktúráihoz, majd a thalamuson keresztül a kéregig következik, megkönnyíti a premotoros kéregben jelenleg megfelelő mozgásokat. A D2 receptorok stimulálása a striatumtól a bazális ganglionok kiáramló struktúráihoz vezető „közvetett” útvonal gátlásán keresztül a globus pallidus és a subthalamicus mag oldalirányú szegmensén keresztül, amely általában gátolja a nem megfelelő mozgásokat, szintén fokozott motoros aktivitáshoz vezet. A legtöbb dopaminerg idegsejt preszinaptikus autoreceptorral rendelkezik, amelyek szerepét a D2 és D3 receptorok játsszák: aktiválásuk csökkenti az idegsejtek aktivitását, beleértve a dopamin szintézisét és felszabadulását. Az ADR neuroprotektív hatása az autoreceptorok aktiválásával valósulhat meg.

PD esetén természetes változás következik be a dopamin receptorok funkcionális állapotában. A betegség kezdeti stádiumában a substantia nigra idegsejtjeiben a preszinaptikus D2 receptorok száma csökken, de a posztszinaptikus receptorok (elsősorban D2) denervációs túlérzékenysége a striatumban alakul ki. Az ADR parkinson-ellenes hatása főleg a D2 receptorok stimulálásával függ össze. De az utóbbi években tanulmányozták a D1 receptor agonisták hatékonyságát, amelyek kevésbé valószínűek diszkinéziákat okoznak, mint a D2 receptor agonisták..

Az ADR-ek alkalmazása a PD korai szakaszában

A levodopa-gyógyszerek magas hatékonyságának korlátozott ideje arra kényszeríti, hogy elhalassza a levodopa-gyógyszerek kinevezését addig a pillanatig, amikor más parkinsonizmus-ellenes gyógyszerek nem képesek kijavítani a növekvő motoros hibát. Számos tanulmány kimutatta, hogy a PD korai szakaszában az ADR egyes betegeknél nem alacsonyabb hatékonyságú, mint a levodopa gyógyszerek, és lehetővé teszi számukra, hogy több hónappal, néha évekkel késleltessék kinevezésüket [17, 19]..

Vizsgálataink kimutatták, hogy a monoterápiában felírt ADR (bromokriptin, pergolid és pramipexol) a korai stádiumú betegek jelentős részén képes jelentős funkcionális javulást okozni. Így a brómokriptinnel végzett 3 hónapos kezelés (legfeljebb 20 mg / nap dózisban) hátterében a parkinsonizmus tüneteinek átlagos súlyossága, az Unified PD Rating Scale alkalmazásával értékelve, 25% -kal csökkent. A pramipexol még nagyobb hatékonyságot mutatott: 4 hónapos kezelés végére (legfeljebb 4,5 mg / nap dózissal) a parkinson-kór tüneteinek súlyossága 47,7% -kal csökkent.

Az ADR-ek különösen fontos szerepet játszhatnak a fiatal (50 év alatti) PD betegek kezdeti kezelésében. Ebben az esetben 2 tényezőt kell figyelembe venni. Először is, a fiatal betegek várható élettartama magasabb, ennek megfelelően szinte elkerülhetetlenül szembesülniük kell a levodopa gyógyszerek terápiás hatásának kimerülésével. Másodszor, a levodopa gyógyszerekkel végzett kezelés hátterében gyorsabban alakulnak ki motoros ingadozások és diszkinéziák, mint az időseknél. Ebben a korcsoportban a betegek késleltetik a levodopa gyógyszerek alkalmazását. A hosszú felezési idő (5-6 órától 24 óráig különböző ADR gyógyszereknél, levodopában - 60-90 perc) és az étrendi aminosavak versenyének hiánya a vérbe történő felszívódás vagy a vér-agy gáton keresztüli behatolás miatt az ADR-ek stabilabb és fiziológiásabb stimulációt okoznak a dopaminban receptorok, ami csökkenti a motoros fluktuációk és diszkinéziák kockázatát, amelyek nagyrészt a receptorok nem fiziológiás, időszakos stimulációjával társulnak a levodopa kezelés alatt.

És csak abban az esetben, ha az ADR monoterápia vagy ezek kombinációja amantadinnal, antikolinerg szerekkel vagy MAO B inhibitor szelegilinnel nem hozott elegendő tüneti javulást, tanácsos levodopát adni. De még ebben az esetben is az ADR alkalmazása lehetővé teszi a levodopa adagjának viszonylag kis értékre (100-200 mg / nap) korlátozását, ami szintén csökkenti a további motoros ingadozások és dyskinesiák kockázatát [10]..

Más korosztályban kissé más taktikára van szükség. 50–70 éves korban a kezelés az ADR-rel kezdődik, csak alacsony motoros hiba súlyosságával és kifejezett kognitív károsodások hiányában, amelyek hajlamosak a mellékhatások kialakulására. De néhány neurológus azt tanácsolja, hogy a levodopa gyógyszerekkel kezdjék meg a kezelést, és csak akkor, ha annak viszonylag kis adagjai (300–400 mg / nap) nem eredményeznek kellő hatást, adják hozzá az ADR-t a levodopa-dózis további növelésének elkerülése érdekében [9]. Az ADR hozzáadása a levodopa gyógyszerekhez lehetővé teszi, hogy 10-30% -kal csökkentse a levodopa adagját a hatékonyság csökkenése nélkül, és ezáltal késleltesse a motoros ingadozások kialakulását.

70 év feletti, funkcionálisan jelentős rendellenességek megjelenésével a kezelést azonnal el kell kezdeni levodopa gyógyszerekkel. Ebben a korcsoportban a kognitív zavarok és a demencia gyakoribbak, ezért gyakran mentális rendellenességeket (elsősorban hallucinációkat) fejlesztenek ki, ha antiparkinson-szerekkel, így ADR-rel kezelik őket. Ezenkívül a fluktuációk és diszkinéziák korai kialakulásának kockázata alacsonyabb számukra, és várható élettartamuk nem elég magas ahhoz, hogy a levodopa gyógyszerek terápiás erőforrását elfogyasszák. Az ADR idős betegeknél akkor jelenik meg, amikor a motoros ingadozások és a diszkinézia megjelenik a demencia jeleinek hiányában.

További érv az ADR-ek korai beadása mellett feltételezett neuroprotektív hatásuk [18]. Az ADR lehetséges neuroprotektív hatására vonatkozó következtetés kísérleti adatokon, valamint néhány elméleti feltételezésen alapul. Az ADR metabolizmusa nem kapcsolódik oxidatív folyamatokhoz, és nem vezet mérgező szabad gyökök kialakulásához. Ezenkívül az ADR neuroprotektív hatása összefüggésbe hozható a következőkkel: a dopamin szinaptikus keringésének csökkenése (a D2 autoreceptorokra gyakorolt ​​hatás miatt); közvetlen antioxidáns hatással a D1-receptorok stimulálása és az antioxidáns tulajdonságú fehérjék szintézise révén, amelyek a szabad gyökök „elszívói”, valamint antioxidáns tulajdonságú enzimek indukciójával; az idegsejtek autotróf aktivitásának stimulálásával csökken a PD-ben gátolt szerkezetek tónusának csökkenése, elsősorban a szubtalamusz mag, amelynek idegsejtjei a végükön glutamátot választanak ki (beleértve a substantia nigra is), és ezáltal hozzájárulnak az idegsejtek excitotoxikus károsodásának kialakulásához. In vitro kísérlet kimutatta, hogy a különféle ADR-ek fokozzák a dopaminerg neuronok tenyészeteinek növekedését és túlélését [7]. Ha az ADR neuroprotektív hatását speciális klinikai vizsgálatok egyértelműen megerősítik, akkor az ADR gyógyszereket a lehető leghamarabb fel kell írni - a betegség első jeleire. Így a betegség korai stádiumában az ADR-ek lehetővé teszik a levodopa-gyógyszerek felírásának késleltetését, vagy lassíthatják annak adagjának emelését, és ezáltal jelentősen meghosszabbítják azt az időszakot, amely alatt megfelelő kontrollálhatjuk a parkinson-kór tüneteit..

Az ADR alkalmazása a PD késői szakaszában

A PD késői szakaszában a terápia alapja a levodopa, a leghatékonyabb és legbiztonságosabb parkinsonizmus-ellenes gyógyszer. Hosszú távú alkalmazása azonban, amint azt már jeleztük, szinte elkerülhetetlenül ingadozások és diszkinéziák megjelenésével jár, amelyek jelentősen megnehezítik a kezelést és különleges hozzáértést igényelnek az orvos részéről. Az ADR hozzáadása a levodopa gyógyszerhez nagyban megkönnyíti ennek a nehéz feladatnak a megoldását. A posztszinaptikus receptorok hosszabb és stabilabb stimulálása stabilizálja a dopamin receptorok funkcionális állapotát, fokozza és meghosszabbítja a levodopa hatását. Az ADR hozzáadása csaknem 30% -kal csökkenti a levodopa adagját, miközben csökkenti az antiparkinson eredetű tünetek súlyosságát és növeli az antiparkinson gyógyszerek hatásának időtartamát. Ez a betegek életminőségének javulásához és a külső ellátás iránti igényük csökkenéséhez vezet. Kvantitatív értelemben az ADR képessége az ingadozások súlyosságának csökkentésére összehasonlítható a kijavításukra használt egyéb szerek - hosszan tartó levodopa gyógyszerek és katekol-O-aminotranszferáz (COMT) inhibitorok - hatékonyságával. A késői stádiumú PD-nek azonban számos olyan megnyilvánulása van (kiszámíthatatlan ingadozások vagy kétfázisú dyskinesiák), amelyeknél az ADR előnyösnek tűnik más gyógyszerekkel szemben..

Az ADR mellékhatásai hasonlóak a levodopa mellékhatásaihoz, beleértve az émelygést, hányást, ortosztatikus hipotenziót, mentális rendellenességeket, de gyakrabban alakulnak ki, mint a levodopa esetén. Miután a kezelés elején felmerültek, később csökkenni szoktak. A mellékhatások valószínűségének csökkentése érdekében először az ADR-t írják elő a minimális dózisban, majd az adagot fokozatosan titrálják, a kívánt klinikai hatás elérése érdekében (1. táblázat). Nem szabad megfeledkezni arról, hogy az ADR kis dózisban történő kijelölése a parkinson-kór tüneteinek növekedéséhez vezethet a preszinaptikus autoreceptorok aktiválása és az újrafelvétel növekedése, a dopamin szintézisének csökkenése és felszabadulása miatt a szinaptikus hasadékba. A kezelés kezdeti időszakában (általában az első 2 hétben) a domperidon használata csökkenti az émelygést és lehetővé teszi az adag emelését. Ha a megnövekedett ortosztatikus hipotenzió miatt nem lehet elérni az ADR terápiás dózisát, akkor ajánlott enyhén növelni a só és folyadék bevitelét, rugalmas harisnyát viselni, emelt fővel aludni, ha ezek az intézkedések hatástalanok, ezenkívül előírja a fludrokortizont. Fontos megjegyezni, hogy az ADR-ek nagyobb valószínűséggel okoznak pszichotikus rendellenességeket, mint a levodopa-gyógyszerek, különösen idős betegeknél, akiknek kognitív károsodása vagy egyidejűleg cerebrovaszkuláris betegségei vannak. Ennek a szövődménynek a korai felismerésével a gyógyszer megvonása gyorsan normalizálja a mentális állapotot..

A fő mellékhatások jellemzői

A brómokriptin (parlodel) egy ergot-származék, amely viszonylag szelektív hatást gyakorol a D2 receptorokra, amely szintén gyenge D1 receptor antagonista. A PD korai szakaszában a monoterápiaként alkalmazott bromokriptin jelentős és tartós klinikai javulást okozott, amely a betegek csak egyharmadánál legalább 1 évig tartott [15, 16, 20]. Ugyanakkor a szükséges terápiás hatás eléréséhez a brómokriptin adagját néha 30 mg / nap-ra kell emelni. Az adag további emelésével (legfeljebb 40 mg / nap) a monoterápiát néha 3-5 évig lehet folytatni. De ugyanakkor a mellékhatások valószínűsége nagyobb, mint egy ekvivalens dózisú levodopa alkalmazása esetén. Ezért a brómokriptin közepes dózisainak hatástalansága (monoterápia formájában vagy antikolinerg szerekkel, szelegilinnel, amantadinnal kombinálva) megfelelőbbnek tűnik a gyógyszer alacsony dózisú levodopával történő együttes alkalmazása. Motoros ingadozásokkal rendelkező betegeknél a brómokriptin levodopához való hozzáadása az „on-off” súlyosságának csökkenéséhez és az akinesia időtartamának csökkenéséhez vezetett a dózis végén, valamint a levodopa dózisának csökkenéséhez (átlagosan 10% -kal) - és a dyskinesiák csökkenéséhez [11]. A fő mellékhatások közé tartozik az émelygés, ortosztatikus hipotenzió, zavartság és hallucinációk. A többi ergot-származékhoz hasonlóan a bromokriptin is okozhat tüdő- és retroperitoneális fibrózist, erythromelalgiát és vazospaszt. A kábítószer-diszkinézia ritkán fordul elő a bromokriptinnel.

A pergolid (Permax) egy félszintetikus ergot származék. A bromokriptintől eltérően mind a D2 (D3), mind a D1 receptorokat stimulálja. A pergolid alkalmazása a PD korai stádiumában lévő betegeknél a betegek majdnem felénél jelentős javuláshoz vezet, és 3 év után a javulás a betegek kevesebb, mint egyharmadánál fennmaradt [20]. Ha a pergolidot korai stádiumú betegeknél alkalmazzák, a mellékhatások hatékonysága és valószínűsége ugyanaz lehet, mint a levodopa alkalmazásakor. A pergolid levodopával kombinálva 20-30% -kal csökkentheti a levodopa adagját, és 30% -kal csökkentheti a kikapcsolási időtartamot [18]. A pergolid fontos jellemzője, hogy pozitív hatása nemcsak a levodopa által okozott dyskinesiákra, hanem a spontán dystóniára is. Fontos hangsúlyozni, hogy az ADR-re adott válasz egyedi jellegű: egyes betegek javulást észlelnek, amikor a bromokriptinről a pergolidra váltanak, egyesek - amikor visszaváltanak [8]. A pergolid fő mellékhatásai a következők: gyomor-bélrendszeri zavar, szédülés, ortosztatikus hipotenzió, rhinitis, asthenia, hallucinációk, alvászavarok, vazospasmus, erythromelalgia, retroperitonealis és pulmonalis fibrosis.

A pramipexol (Mirapex) egy szintetikus benzotiazol-származék, amely túlnyomórészt a D2 receptorok D3 altípusára hat. A pramipexol egyik jellemzője a dopamin receptorok hatékonyabb stimulálása, amely erősségében közel áll a dopaminhoz. Az elmúlt években számos nyílt és ellenőrzött vizsgálat, valamint saját tapasztalataink azt mutatják, hogy a korai stádiumú PD-ben szenvedő betegek többségében az 1,5-4,5 mg / nap dózisú gyógyszer jelentősen csökkentheti a parkinsonizmus tüneteit. Sőt, hatása 2-4 évig fennmaradhat, ami jelentősen késleltetheti a levodopa kinevezését, és csökkentheti a motoros ingadozások és dyskinesiák kialakulásának kockázatát [6]. Összehasonlító vizsgálatok szerint a pramipexol 4,5 mg / nap dózisban hatékonyabb, mint a brómokriptin 20-30 mg / nap dózisban. Előrehaladott PD-ben szenvedő betegeknél a pramipexol hozzáadása 27% -kal csökkentheti a levodopa adagját, miközben az off-periódus 31% -kal csökken [14]. A limbikus rendszerben a D3 receptorok szelektív stimulálása miatt a gyógyszer pozitív hatással van a PD korai stádiumában lévő betegek neuropszichológiai rendellenességeire, és hasznos lehet a depresszió kezelésében, amelyet gyakran észlelnek PD betegeknél. A pramipexol hatékonyabb, mint más ADR, csökkenti a remegés súlyosságát és javulást tesz lehetővé nehezen gyógyítható remegő PD-ben szenvedő betegeknél.

A pramipexol, kisebb mértékben, mint a brómokriptin, serkenti a nemopaminerg receptorokat (különösen az alfa-adrenerg receptorokat, a szerotonin, a muszkarin receptorokat), ritkábban okoz perifériás (gasztrointesztinális vagy kardiovaszkuláris) mellékhatásokat, és a betegek jobban tolerálják. A nem ergolin jelleg kizárja az olyan szövődményeket is, mint a gyomorfekély, vazospasmus, tüdőfibrózis stb. Így a pramipexolnak bizonyos előnyei vannak a többi ADR-rel szemben, mind a PD korai, mind előrehaladott stádiumában..

Ugyanakkor a pramipexol mellékhatásainak struktúrájában a központi mellékhatások (hallucinációk, alvászavarok, dyskinesia) jelentősebb helyet foglalnak el. Hallucinációk és zavartság fordul elő nagyobb valószínűséggel a pramipexol és a levodopa kombinációjával a PD késői szakaszában - súlyos neuropszichológiai rendellenességekben szenvedő betegeknél. A pramipexol viszonylag nagy, 4,5 mg-ot meghaladó dózisainak alkalmazása különös gondosságot igényel az elsöprő álmosság rohama miatt. Az elmúlt években több olyan esetet írtak le, amikor a vezetés közbeni elalvás rohama, amely a pramipexol-kezelés során következett be, közúti közlekedési balesetekhez vezetett. Meg kell azonban jegyezni, hogy hasonló hatás lehetséges más dopaminerg gyógyszerek alkalmazásával is. Óvatosan kell eljárni veseelégtelenség esetén, szükségessé téve az alkalmazás gyakoriságának és a gyógyszer napi adagjának csökkentését. A többi dopaminerg gyógyszerhez hasonlóan a pramipexol is növelheti a libidót, amelynek a betegek állapotától függően pozitív és negatív következményei is lehetnek..

A ropinirole (Requip) egy új nem ergolin gyógyszer. Szerkezetében dopaminra hasonlít, és különösen aktív a D2 és D3 receptorokhoz való kötődésben, többek között a preszinaptikus autoreceptorokra hat. A korai szakaszban a ropinirol ugyanolyan hatékony, mint a levodopa, és hatékonyabb, mint a brómokriptin [5]. Egy 3 éves vizsgálat során a ropinirol a betegek 60% -ában megfelelő korrekciót nyújtott az antiparkinson eredetű tünetekkel. A PD késői szakaszában a ropinirol és a levodopa kombinációja 12% -kal csökkentette a leállítási időszakot, és 31% -kal csökkentette a levodopa adagját. Alvászavarok és émelygés, általában átmenetiek, gyakoriak voltak a mellékhatások..

Az apomorfin nem ergolin agonista, amely stimulálja a D1, D2 és D3 receptorokat. A többi ADR-től eltérően az apomorfin oldatban áll rendelkezésre, és parenterálisan adagolható. Leggyakrabban a betegség késői stádiumában alkalmazzák súlyos motoros ingadozások, különösen az on-off szindróma szenvedő betegeknél. Szubkután beadva a hatás 10-15 perc múlva jelentkezik és 1-2 órán át tart.

A kabergolin (Dostinex) egy ergolin gyógyszer, amely rendkívül aktív D2 receptor agonista. Naponta egyszer felírható. A PD korai stádiumában lévő betegeknél a gyógyszer átlagos napi 2,8 mg-os dózisa hatékonyságában összehasonlítható a levodopával. Kabergolin esetén a hosszú távú levodopa kezeléssel járó szövődmények később jelentkeznek. A PD késői szakaszában, a levodopával kombinálva, a kabergolin lerövidíti az off-periódust és 18% -kal csökkenti a levodopa adagját [13]. A mellékhatások megegyeznek a többi ergolin mellékhatással.

Az irodalom listáját a http://www.rmj.ru weboldalon találja meg

Mirapex (kereskedelmi név)

1. Golubev V.L., Levin Ya.I., Vein A.M. Parkinson-kór és parkinson-szindróma. M, 1999,416.

2. Fedorova N.V., állomány V.N. A parkinsonizmus és a klinikai patomorfózis etiológiai felépítése hosszú távú kezelésben. // Gyakorlati Neurológiai Értesítő.-1995.- 1.-P.87-88.

3. Részvény VN, Fedorova NV. Parkinsonizmus kezelése. Moszkva, 1997. 196 s.

4. Shtulman D.R., Levin O.S. Parkinsonizmus. Gyakorlati orvos kézikönyve. M., 1999.S. 419-436

5. Adler C. H., Sethi K. D., Hauser R. A. és mtsai: Ropinirole a korai Parkinson-kór kezelésére // Neurology49: 393, 1997.

6. Bressman S., Shulman L. M., Tanner C., Rajput A., Shannon K., Borchert L., Wright E.C. A pramipexol hosszú távú biztonságossága és hatékonysága a Parkinson-kór korai szakaszában. / 6th. Parkinson-kór és mozgászavarok nemzetközi kongresszusa, Barcelona, ​​Spanyolország; 2000.

7. Carvey P.M., Fieri S., Ling Z.D. A levodopa által kiváltott toxicitás csillapítása mesencephalikus tenyészetekben pramipexol segítségével. / / / J Neural Transm 199; 104: 209-228.

8. Factor S.A., Sanchez-Ramos J.R., Weiner W.J. Parkinson-kór: A pergolid nyitott vizsgálata a bromokriptin-terápia sikertelenségében szenvedő betegeknél // J Neurol Neurosurg Psychiatry 198; 51: 529-533.

9. Gawel M., Riopelle R., Libman I. Bromokriptin a Parkinson-kór kezelésében. Kettős-vak vizsgálat L-dopa / karbidopa ellen // Adv Neurol 198; 45: 535-538.

10. Gimenez-Roldan S., Tolosa E., Burguera J. és mtsai. A bromokriptin és a levodopa korai kombinációja Parkinson-kórban: két párhuzamos csoport prospektív randomizált vizsgálata összesen 44 hónapos követési időszak alatt, beleértve egy kezdeti 8 hónapos kettős-vak stádiumot // Clin Neuropharmacol 1997; 20: 67-76.

11. Guttman M. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group: A pramipexol és a bromocriptin kezelés kettős-vak összehasonlítása placebóval előrehaladott Parkinson-kórban // Neurology 49: 1060, 1997.

12. Kostic V., Przedborski S., Flaster E., Sternic N. A levodopa által kiváltott dyskinesiák és a válaszingadozások korai kialakulása fiatalon kezdődő Parkinson-kórban // Neurology 1991; 41: 202-205.

13. Lieberman A.N., Olanow C.W., Sethi K. és mtsai. A ropinirol multicentrikus vizsgálata a Parkinson-kór kiegészítő kezeléseként // Neurology51: 1057-1062, 1998.

14. Lieberman A.N., Ranhosky A., Korts D: A pramipexol klinikai értékelése előrehaladott Parkinson-kórban: kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat eredményei // Neurology49: 162, 1997.

15. Mannen T., Mizuno Y., Iwata M., Goto I., Kanazawa I., Kowa H. és mtsai. Többközpontú, kettős-vak vizsgálat a lassan felszabaduló bromokriptinről a Parkinson-kór kezelésében // Neurology 1991; 41: 1598-602: kérdés: 10.

16. Montastruc J. L., Rascol O., Senard J. M. és mtsai. Randomizált, kontrollált vizsgálat, amely összehasonlította a bromokriptint, amelyhez később levodopát adtak, egyedül a levodopával korábban kezeletlen Parkinson-kórban szenvedő betegeknél: ötéves követés // J Neurol Neurosug Pschiatry 1994; 57: 1034-1038.

17. Nakanishi T., Iwata M., Goto I. és mtsai. Országos szintű együttműködési tanulmány a bromokriptin hosszú távú hatásairól a parkinson-kórban szenvedő betegek kezelésében // Eur Neurol 199; 32 (Suppl 1): 9-22.

A dopamin receptor agonisták a Parkinson-kór korai stádiumában választott gyógyszerek

N.V. Fedorova
Neurológiai Tanszék, RMAPO
Az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának extrapiramidális betegségek központja

Hagyományosan a Parkinson-kór (PD) kezelésére szolgáló gyógyszereket pusztán tüneti terápiának tekintik. A doktrína az orvosok tudatában gyökeret vert, hogy a PD korai szakaszában a kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a parkinsonizmus tünetei elkezdik befolyásolni a beteg társadalmi, mindennapi és szakmai tevékenységét [36]. Azonban a PD patogenezisének megértése és az új hatékony gyógyszerek megjelenése nem tette olyan egyértelművé ezt a megközelítést. A közelmúltban végzett vizsgálatok neuroimaging módszerekkel kimutatták, hogy a nigrostriatalis neuronok halálának kezdetétől a PD első motoros tüneteinek megjelenéséig terjedő látenciaidő 6-7 év [6]. A PD korai szakaszában a mozgászavarok növekedése viszonylag gyorsan bekövetkezik: a megfigyelés első évében az UPDRS-pontszám 8-10 ponttal növekszik, ami az életminőség jelentős romlásával jár [8]..

Egyes szerzők úgy vélik, hogy a tüneti terápia korai megkezdése jótékony hatással van a motoros tünetek, az életminőség azonnali és hosszú távú javulására, a motoros ingadozások és a dyskinesiák gyakoriságának csökkenésével. Jelenleg elméleti és gyakorlati alapok vannak a dopaminerg terápia PD-ben történő megkezdésének időpontjára vonatkozó hagyományos nézetek felülvizsgálatára. A kezelés megkezdését közvetlenül a betegség diagnózisa után jelenleg ígéretesebb és hatékonyabb stratégiának tekintik a PD farmakoterápiájában..

A PD-kezelés korai megkezdésének javulnia kell a betegek napi aktivitásában és életminőségében, esetleg lelassíthatja a betegség előrehaladását, és megakadályozhatja a motoros ingadozások és dyskinesiák kialakulását a jövőben..

A nem gyógyszeres kezelés a PD korai szakaszában oktatást, pszichológiai és információs támogatást nyújt a betegek és hozzátartozóik számára; gyógyító torna; kiegyensúlyozott táplálkozás, figyelembe véve az időskort és az ezzel járó szomatikus betegségeket, valamint megakadályozva a súlyt és az izomvesztést.

Az antiparkinson hatású gyógyszer kiválasztásakor számos tényezőt vesznek figyelembe: a beteg életkorát, a betegség súlyosságát, a kognitív zavarok jelenlétét vagy hiányát, az ezzel járó betegségeket, a kezelés költségeit és a társadalmi-gazdasági tényezőket. Hagyományosan a korai stádiumú terápia dopamin-receptor agonisták (ADAR), amantadinek, ritkábban MAO-gátlók, antikolinerg szerek beadásával kezdődik..

Az antikolinerg szerek (kolinolitikumok) a 19. század vége óta alkalmazott legelső legrégebbi parkinson-kór gyógyszerek közé tartoznak. Jelenleg általában viszonylag fiatal (55 éves korig) betegek számára írják fel őket, akiknek remegő PD formái vannak, megmaradt kognitív funkciókkal. Az antikolinerg szerek jelentéktelen mértékben befolyásolják a merevséget és az akinesiát, a testtartási instabilitást. E gyógyszercsoport használatakor a mellékhatások sokkal gyakoribbak (hallucinációk, dezorientáció, a szállás megsértése, megnövekedett intraokuláris nyomás, vizeletretenció, tachycardia stb.), Mint más gyógyszerek alkalmazásakor (1. táblázat)..

1. táblázat: Az antikolinerg szerek előnyei és hátrányai

Előnyökhátrányai
- Viszonylag magas hatékonyság pihenő remegésben
- Egyes betegeknél a nyálelválasztás csökkenése
- A hipokinesia és a merevség kevés ellenőrzése
- A mellékhatások magas előfordulási gyakorisága
- Kognitív zavar

Az amantadinek fokozzák a dopamin szintézisét és felszabadulását a szinaptikus hasadékba, gátolják a dopamin újrafelvételét; ezen kívül enyhe antikolinerg hatással rendelkeznek. Az amantadinek glutamát receptor antagonisták, amelyekhez esetleges neuroprotektív és antidiszkinetikus hatások társulnak. Az amantadinek neuroprotektív hatásának közvetett megerősítése a túlélés időtartamának növekedése azoknál a betegeknél, akik sokáig szedték az amantadinokat. Azonban az amantadinokban a PD fő tüneteire gyakorolt ​​hatás jelentéktelen, ha monoterápiában alkalmazzák (2. táblázat)..

2. táblázat: Az amantadinek előnyei és hátrányai

Előnyökhátrányai
- Potenciális neuroprotektív hatás
- A parenterális beadás lehetősége PD dekompenzáció és akinetikus krízisek esetén
- Gyógyászati ​​diszkinéziák korrekciója
- A hipokinesia, a merevség, a remegés gyenge kontrollja monoterápiával
- A tolerancia kialakulásának lehetősége hosszú távú alkalmazással
- Mellékhatások (hallucinációk, dezorientáció)

A B típusú monoamin-oxidáz (MAO) inhibitorok blokkolnak egy enzimet, amely a monoaminok oxidatív lebomlását okozza, és így több dopamin áll rendelkezésre az idegsejtekben. Feltételezzük, hogy a MAO típusú inhibitorok képesek csökkenteni az oxidatív stresszt és gátolni a lipidperoxidációt, azaz. befolyásolják a PD kialakulásának fő patogenetikai kapcsolatát.

3. táblázat: A MAO B típusú inhibitorok előnyei és hátrányai

Előnyökhátrányai
- A neuroprotektív hatás lehetősége?
- antidepresszáns hatás jelenléte
- A levodopa hatásának meghosszabbítása a dózis kimerülésének jelenségében
- Alacsony hatékonyság monoterápiával
- A gyógyászati ​​diszkinéziák és a levodopa egyéb mellékhatásainak fokozódásának lehetősége
- Egyes antidepresszánsok felírási képességének korlátozása

1971 óta a dopaminreceptor agonistákat (ADAR), amelyek alapvetően új gyógyszercsoport, a PD betegek terápiájaként alkalmazzák a csökkent dopaminerg aktivitás fokozására. Kémiai tulajdonságaik miatt a dopamin receptor agonisták közvetlenül stimulálják a DA receptorokat, megismételve a dopamin hatását. Történelmileg először PD-betegeknek írták fel őket a levodopa kiegészítéseként, de később kiderült, hogy az ADR korai szakaszában hatékonyságukkal összehasonlítható hatást mutatnak a levodopával. Ezenkívül korai beadásuk csökkenti a motoros ingadozások és a gyógyszer által kiváltott dyskinesiák kockázatát. Hatékonyan ellenőrzik a PD fő tüneteit, beleértve a remegést is, és csökkentik a PD-vel együtt járó depresszió és szorongás súlyosságát..

Az ADAR felfedezése fontos új farmakoterápiás stratégiát nyújt a PD kezelésében. Az agonisták képesek közvetlenül stimulálni az agy dopamin-receptorait, miközben a különféle receptor-altípusok szelektív stimulációját okozzák. Az ebbe az osztályba tartozó gyógyszerek farmakológiai hatását a degeneráló nigrostriatalis idegsejtek "megkerülésével" hajtják végre, és ez nem jár a levodopa dopaminná történő átalakulásával..

Az ADAR különböző kémiai összetételű gyógyszerek csoportja. Az ADAR hatása attól függ, hogy milyen DA receptorok lépnek kölcsönhatásba. Hagyományosan a DA receptorok két fő típusát különböztetik meg (D1 és D2), és az utóbbi években molekuláris genetikai kutatási módszerek alkalmazásával legalább 5 receptor altípust azonosítottak, amelyek közül néhánynak a D1 receptorok farmakológiai tulajdonságai vannak (D1, D5), másoknak - a D2 receptorok tulajdonságai (D2, D3, D4). A DA receptorok altípusai különböznek a pre- és posztszinaptikus membránok eltérő lokalizációjától, valamint az endogén DA és az ADAR iránti különböző érzékenységtől..

A D2 altípus receptorai a striatumban található kolinerg és GABAerg neuronokon és a substantia nigra DA neuronjain lokalizálódnak. A D1 altípus receptorai a striatális idegsejteken helyezkednek el, amelyek a substantia nigra retikuláris részére vetülnek. Az antiparkinson hatás a D2 receptorok stimulálásával jár együtt. A dopaminerg neuronok preszinaptikus autoreceptorokkal rendelkeznek, amelyek befolyásolják az idegsejtek aktivitását, valamint a dopamin szintézisét és felszabadulását. Szerepüket a D2 és D3 receptorok játsszák. Feltételezzük, hogy az ADAP neuroprotektív hatása éppen ezen receptorok aktiválódásával jár. A D4 és D5 receptorok funkciója továbbra sem ismert. Az ADAR-ok egy része növeli a mentális teljesítőképességet, a memóriát, a figyelmet a mezolimbikus rendszer D2 D3-receptoraihoz való szelektív kölcsönhatás miatt, és csökkenti a dopamin pusztulását a frontális kéregben.

Jelentős különbségek vannak az agonisták között a plazma felezési ideje, a noradrenerg és a szerotonerg receptorokhoz való kötődés időtartamában [44].

Közvetlen összehasonlító vizsgálatokat nem végeztek a különféle ADAR-ok hatékonyságáról, ami megnehezíti specifikus tulajdonságaik azonosítását. Egyes adatok arra utalnak, hogy klinikai hatásuk bizonyos eltéréseket mutat a PD betegeknél. Például azt találták, hogy a pramipexol antidepresszáns és antitremor hatású [7, 11, 31].

Az ADAR különböző típusú receptorokra gyakorolt ​​hatását a 4. táblázat mutatja be..

4. táblázat: Az ADAR hatása különböző DA receptorokra

DrogD1D2D3D4D5
Brómkriptin-+++++
Lizurid+/-++++++?
Pergolid+++++++++++
Cabergoline++++++?
Pramipexol-++++++++++
Ropinirole-+++++++?
Piribedil-+++++++++

Így a pramipexol (Mirapex) rendelkezik a legnagyobb szelektivitással a D2 és D3 receptorokkal való kölcsönhatásra..

Hagyományosan az ADAR két csoportra oszlik - ergolin és nem ergolin származékok (5. táblázat).

5. táblázat: DA receptor agonisták

Ergoline

Nem ergolin

Gyógyszer neveKereskedelmi névHatóanyag tartalma 1 tablettában (mg)Napi adag (mg)
1. BrómkriptinParlodel2.510–40
Brómkriptin2,5; öt; tíz
2.PergolidPermax0,05; 0,25; 1.00,75–5,0
3. KabergolineDostinex0.51,5-4,0
Kabzar0.5
1. PiribedilPronoran50100-250
2. PramipexoleMirapex0,125; 0,25; 1,0; 1.51,5–4,5
3. RopinirolRequip0,253-12

Az elmúlt évtizedben az ADAR csoport új gyógyszerei széles körben elterjedtek a PD kezdeti szakaszában monoterápiaként jó klinikai és állítólagos neuroprotektív hatásuk miatt. 1996 óta a pramipec-sol-t (mirapex) alkalmazzák a PD korai és késői szakaszának kezelésére. 1998-tól napjainkig nagy multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kontrollált vizsgálatokat végeztek a különféle dopamin-agonisták hatékonyságának tanulmányozására a betegség korai és előrehaladott stádiumában. Kettős-vak kontrollos vizsgálatok a pramipexol, ropinirol, pergolid hatékonyságáról monoterápiaként alkalmazva a PD korai szakaszában kimutatták, hogy ezeknek a gyógyszereknek kifejezett antiparkinson hatása van. A PD-betegek jelentős része továbbra is ADAR monoterápiát kapott 3 évig tartó követés után, öt év után - a mozgásszervi rendellenességeket jól kontrolláló betegek 35% -a.

A legtöbb ADAR-t naponta háromszor írják fel, a kabergolin kivételével, amelynek felezési ideje hosszú (48-65 óra), ezért naponta egyszer írják fel (6. táblázat).

6. táblázat: Az ADAR felezési ideje

KábítószerekFelezési idő (óra)A belépés gyakorisága naponta
Brómkriptin3-83
Lizurid2-33
Pergolid3–203
Cabergoline48-651
Ropinirole3-63
Pramipexol7–93
Piribedil6-103

Az ADAR-ot különféle dózisformákban alkalmazzák: orálisan (brómokriptin, piribedil, pergolid, lisurid, ropinirol, pramipexol, kabergolin); injektálható szubkután alkalmazásra (apomorfin) és bőrfoltként (rotigotin).

Az ADAR legújabb generációjának felezési ideje 3-4-szerese a standard levodopa gyógyszereknek. Ez hosszabb, fiziológiai körülményekhez közeli stimulációt biztosít a DA receptorok számára, megakadályozza vagy csökkenti a már kialakult motoros ingadozások és a gyógyszer diszkinéziák súlyosságát, amelyek a vér levodopa-koncentrációjának ingadozásával és a DA-receptorok érzékenységének változásával járnak. Ha a PD-t levodopa gyógyszerekkel kezelik, a gyógyszerek többszöri beadása nem biztosíthatja a nigrostriatalis idegsejtekben képződő dopamin egyenletes szintézisét és felszabadulását a nap folyamán. Ezen idegsejtek degenerációjának előrehaladtával a DA szintézishez szükséges DOPA-dekarboxiláz enzim szintje is csökken. A PD későbbi szakaszaiban a szinapszisokban a dopaminforgalom fokozatosan csökken, és egyre hangsúlyosabbá és ingadozóbbá válik..

A levodopa-gyógyszerek hosszú távú alkalmazása elkerülhetetlenül motoros ingadozások és gyógyszer-diszkinéziák megjelenéséhez vezet. A motoros ingadozások gyakorisága hosszan tartó levodopathiával évente 10% -kal nő. Sőt, a legfrissebb szakirodalmi adatok szerint a motoros ingadozásokat és a gyógyászati ​​diszkinéziákat a kezelés korábbi szakaszaiban diagnosztizálják, ha speciális skálákat alkalmaznak ezek felderítésére. Így a PD betegeknél a levodopával végzett kezelés kétéves időtartama alatt a dózishatás kimerülése 38-50% -ban, az on-off jelenség - 5-10% -ban, a gyógyszer diszkinézia - az esetek 30% -ában figyelhető meg. A motoros ingadozások gyakorisága a PD stádiumától is függ: a betegség 1. szakaszában ez 10%, a 2. szakaszban - 38%, a 3. stádiumban pedig az esetek 50% -a..

A motoros ingadozások és a gyógyszer-diszkinéziák kialakulásának patogenetikai tényezői a következők: a DA-receptorok pulzáló, nem fiziológiai stimulációja, amely a levodopa plazmakoncentrációjának ingadozásait tükrözi; a nigrostriatalis neuronok puffer funkciójának elvesztése; a megőrzött nigrostriatalis idegsejtek azon képességének romlása, hogy levodopát elkapják, lerakják és szintetizálják a dopamint a levodopából; változások a posztszinaptikus DA receptorok működésében.

Az ADAR nem versenyez az élelmiszerfehérjékkel a gyomor-bél traktuson és a vér-agy gáton történő transzport során, ellentétben a levodopa gyógyszerekkel. Ezenkívül az ADR-nek hosszabb a felezési ideje a plazmában, ez a gyógyszercsoport hosszabb, fiziológiai körülményekhez közeli, szelektív stimulációt biztosít a dopamin receptorok számára. Számos kontrollált prospektív tanulmány kimutatta, hogy a kezdeti agonista monoterápia a levodopa terápiához képest jelentősen csökkenti a kockázatot, és elhalasztja a motoros fluktuációk és a gyógyszeres diszkinéziák megjelenését [25, 29, 28, 33].

Az ADR metabolizmusa során nem képződnek szabad gyökök, amelyek felgyorsíthatják a neuronok apoptózisát PD-ben.

Bár az ellenőrzött klinikai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az ADAP farmakoterápiás hatékonysága és mellékhatásainak profilja közel azonos, néhány tanulmány kimutatta, hogy a különböző agonisták hatékonysága a betegeknél eltérő lehet. Ebben a tekintetben néha szükségessé válik a páciens egyik agonistáról a másikra való átvitele..

Az összes ADAR leggyakoribb mellékhatása az émelygés, hányás, dyspepsia, poszturális hipotenzió, szívritmuszavarok; valamint központi mellékhatások hallucinációk és pszichózis, alvászavarok és nappali álmosság formájában. Pszichotikus rendellenességeket idős és idős korban gyakrabban figyelnek meg kifejezett kognitív károsodás jelenlétében, ezért ennek a betegcsoportnak óvatosan kell felírnia az ADAP-ot alacsonyabb terápiás dózisokban, a napi adag hosszabb titrálási periódusával. Az elmúlt években az agonisták esetleges mellékhatásait vitatták meg kóros hajtóerő kialakulásának formájában (szerencsejáték-függőség, vásárlási mánia, hiperszexualitás)..

Az ergolin-származékok sokkal nagyobb valószínűséggel okoznak perifériás mellékhatásokat (erythromelalgia, pulmonalis, retroperitoneális és pericardialis fibrózis, mellhártyagyulladás, Raynaud-szindróma, angina pectoris, artériás hipotenzió). Számos tanulmány tárta fel a szívbillentyűk károsodását a bromokriptinnel, pergoliddal és kabergolinnal végzett hosszú távú kezelés során. Kinevezésük hosszabb napi titrálási időszakot igényel, a beteg szorosabb monitorozását, periodikus transthoraciás echokardiográfiát.

Az ADAR pótlásának szükségessége mellékhatások, a farmakoterápia hatásának csökkenése, valamint specifikus nem motorikus tünetek (depresszió, ortosztatikus hipotenzió, alvászavarok, nyugtalan láb szindróma stb.) Kezelésének szükségessége merül fel. Az előírt ADAP adagjának szükséges emelését a parkinsonizmus motoros tüneteinek elégtelen kontrollja esetén gyakran korlátozza a fokozott mellékhatások, például hányinger, hányás, ortosztatikus hipotenzió, a lábak és a lábak duzzanata, hallucinációk és dezorientáció kockázata. Az idős és szenilis betegeknél, valamint a demencia jelenlétében nő a pszichiátriai tünetek kockázata.

Az egyik vagy másik ADAR felírása során figyelembe kell venni az egyidejűleg fennálló szomatikus betegségeket, különösen a máj-, vese- és szívbetegségeket. Tehát egy PD-ben szenvedő beteg egyidejű vesebetegsége esetén ADAP-t kell előírni, amely túlnyomórészt a májban metabolizálódik (8. táblázat).

7. táblázat: Az ADR előnyei és hátrányai

Előnyökhátrányai
- A monoterápiával végzett levodopához hasonló korai stádiumú hatékonyság
- Hatás a remegésre
- A motoros ingadozások és a gyógyszer-diszkinéziák kialakulásának kockázatának csökkentése
- A levodopa adagjának csökkentésének lehetősége az additív dopaminerg hatás miatt
- A már kialakult motoros ingadozások és a gyógyszer diszkinéziák korrekciója
- Antidepresszáns hatás számos ADR-ben
- A kognitív teljesítmény javítása
- Potenciális neuroprotektív hatás
- Viszonylag gyakori mellékhatások (neuropszichiátriai rendellenességek, alvászavarok)

8. táblázat: Az ADAR metabolikus útvonalai

DrogFelezési idő (óra)Szervek
Pergolid6.Máj
Cabergoline68Máj
Lizurid2-3Máj / vese
PergolidtizenhatMáj / vese
Pramipexol8-12Vese
Ropinirole6–9Vese

A közzétett adatok és a klinikai tapasztalatok alapján meghatározták az ADAR ekvivalens dózisait (9. táblázat) [15].

9. táblázat: Az ADAR effektív dózisai

DrogNapi adag mg
Pergolid0.511.522.533.544.5
Lizurid0.511.52
Cabergoline0.81.52.2533.754.55.256.
Pramipexol0.511.522.533.544.5
Ropinirole246.nyolctíz12.tizennégytizenhat18.
Brómkriptinöttíztizenöt2025harminc

Fontos kérdés a PD-beteg egyik ADAR-ból a másikba történő átvitelének módja. A páciens átadása egy másik agonistára fokozatosan, egy-két héten belül megtörténhet egy gyógyszer dózisának csökkentésével, amíg teljesen le nem áll, majd új agonistát vezet be és növeli annak adagját. Ez a nyugdíjba vonulás módszere a mindennapi gyakorlatban általános [15]. Használatával azonban elkerülhetetlen a parkinsonizmus tüneteinek némi súlyosbodása..

Egy másik módszer a páciens egyik agonistáról a másikra történő átvitele, amelyet másnap azonnal felírnak egyenértékű dózisban, retitrációs periódus nélkül. Néhány tanulmány eredményei szerint ez a fordítási módszer is biztonságos [10, 12]. Ezenkívül nem kíséri a motoros tünetek átmeneti növekedése. Egy nyílt klinikai vizsgálat azt vizsgálta, hogy a pramipexolra történő gyors átállás (másnap) 227 PD-ben milyen brómokriptint, pergolidot vagy ropinirolt és levodopát kombinálva kapott [22]. A betegek pramipexolra történő átvitele után az UPDRS pontszámai 26-30% -kal javultak az összes PD-beteg esetében, miközben a levodopa napi adagját kissé csökkenteni lehetett.

Végül a harmadik módszer az előző ADAP dózisának fokozatos adagolással történő csökkentése és egy másik agonista dózisának növelése. Ebben a módszerben két agonistát osztanak ki 2 hétre, egy későbbi időpontban az első agonistát kiszorítja a másik [41].

Egy nagy vizsgálatban, amelybe 1202 beteg vett részt, Reichmann H. et al. megállapította, hogy függetlenül a PD betegek más agonistákról pramipexolra történő átvitelének módszereitől, minden esetben javult a beteg állapota [35]. A PD betegek pramipexolra való áttérésének oka a remegés, a depresszió és az anhedonia korrigálásának szükségessége volt.

A pramipexol (Mirapex) - az nem ergolin ADAR, az aminobenzotiazol szintetikus származéka. A gyógyszer szelektíven hat a D2 és D3 receptorokra, csak kismértékben kötődik a nemopaminerg receptorokhoz. Kísérleti adatok azt mutatták, hogy a pramipexol alacsony dózisai aktiválják a preszinaptikus D2 és D3 autoreceptorokat, biztosítva a dopamin felszabadulását; ugyanakkor a gyógyszer nagy dózisa kölcsönhatásba lép a posztszinaptikus D2 és D3 receptorokkal. Mivel a preszinaptikus DA receptorok száma jelentősen csökken a nigrostriatalis neuronok degenerációjával, a pramipexol PD-ben a fő hatása a posztszinaptikus receptorokra gyakorolt ​​hatása révén valósul meg. Fontos, hogy a pramipexol ne lépjen kölcsönhatásba a D1 receptorokkal, amelyek stimulációja - a kísérleti adatok szerint - kábítószer-diszkinéziák kialakulásához vezet.

A pramipexol orális alkalmazás után gyorsan felszívódik, biohasznosulása nagyon magas - több mint 90%. Elsősorban a vesén keresztül távolítja el, miközben minimális mértékben kölcsönhatásba lép a májenzimekkel (citokróm P 450), anélkül, hogy kölcsönhatásokat idézne elő más gyógyszerekkel, amelyeket egy idős beteg gyakran kénytelen bevenni (szív- és érrendszeri, antiaritmiás, vérnyomáscsökkentő és egyéb gyógyszerek)..

A pramipexol felezési ideje 8-12 óra. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az időseknél a pramipexol felezési idejének növekedése nem növeli a gyógyszer mellékhatásainak kockázatát.

A pramipexol klinikai hatékonyságát számos hosszú és rövid randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat bizonyította a PD korai és előrehaladott stádiumának kezelésében..

A korai stádiumú pramipexol monoterápiával a mozgászavarok súlyossága csökkent: az UPDRS minősítési skála (III. Rész) átlagosan 25% -kal csökkent, szemben a placebo csoport 6,9% -os romlásával. Ezenkívül a napi aktivitás jelentősen javult..

A pramipexol és a levodopa mint PD kezdeti terápiája hatékonyságának közvetlen összehasonlításában (a CALM-PD vizsgálat) a pramipexol jelentősen csökkentette a motoros fluktuációk és a gyógyszer-diszkinéziák kialakulását. A korai PD-ben szenvedő betegeknél 2 és 4 évig tartó kezdeti terápia pramipexollal 30% -kal csökkentette a motoros fluktuációk (a dózishatás „kimerülése”, az „on-off” jelenségek) kockázatát a levodopához képest; és gyógyászati ​​diszkinéziák - 50% -kal.

Hosszú távú nyílt vizsgálatok kimutatták, hogy sok PD-beteg elegendően hosszú ideig (több mint három évig) egyedül maradhat pramipexol-kezelésen, mivel hatékonysága a korai szakaszban szinte összehasonlítható a levodopa gyógyszerekkel.

A mezolimbikus dopaminerg rendszer D3 receptorainak szelektív stimulálása miatt a pramipexol pozitív hatással van a neuropszichológiai rendellenességekre, és csökkenti a depressziós szindróma mértékét (a D3 receptorokhoz való kötődés antidepresszáns és antianhedonikus hatásokat eredményez).

PD-vel az affektív rendellenességek (szorongás, depresszió) az esetek 40–90% -ában alakulnak ki (különféle szerzők szerint). A depresszió fő okai a PD-ben a biokémiai rendellenességek (a noradrenalin és a szerotonin szintézisének hiánya), valamint a beteg pszichológiai reakciójának megjelenése krónikus progresszív gyógyíthatatlan betegség jelenlétére és kedvezőtlen társadalmi-gazdasági kilátásokra..

A depresszió a PD-ben rontja a mindennapi tevékenységeket, a betegek életminőségét és a beteg betartását az előírt terápiában (megfelelés). Ezenkívül a depresszió súlyosbítja a betegség lefolyását, és ez az egyik kockázati tényező a későbbi kognitív károsodások kialakulásához. Ezért fontos, hogy a beteg számára előírt ADAR-terápia nemcsak a motoros, hanem az affektív rendellenességek súlyosságának csökkenését is okozza..

Nemzetközi kettős-vak kontrollos vizsgálatok kimutatták a pramipexol dózisfüggő antidepresszáns hatásának jelenlétét mind a depressziós pszichiátriai betegek, mind az affektív rendellenességekben szenvedő PD-betegek kezelésében. Ebben az esetben a pramipexol farmakoterápiás hatása magasabb volt, mint a fluoxetin és a szertralén antidepresszánsoké [7]. Ezen túlmenően a pramipexol anti-anhedonic hatását is azonosították [19]..

A pramipexol jelentősen csökkenti a remegés súlyosságát a PD-ben, és javítja a betegek nehezen kezelhető remegéseinek életminőségét [23]. A remegés a PD betegek 70–75% -ában fordul elő, miközben gyakran vannak testtartási és kinetikai komponensei, ami jelentősen korlátozza a betegek életminőségét.

Az ADAR napi adagját, mint a legtöbb más parkinson-kór elleni gyógyszert, fokozatosan, 3-5 héten belül választjuk meg az adag titrálásával (lassú emelés). A terápiás hatás elérésekor a dopamin-receptor agonisták napi dózisa stabil lesz.

Például a pramipexol (Mirapex) terápiás dózisának kiválasztását az alábbiak szerint végezzük:
1 hét kezelés - 0,125 mg naponta háromszor;
2 hetes kezelés - 0,250 mg naponta háromszor;
3 hetes kezelés - 0,5 mg naponta háromszor;
4 hetes kezelés - 1 mg naponta háromszor;
stb. amíg el nem éri a hatékony terápiás dózist (maximum 4,5 mg / nap).

A pramipexol, kisebb mértékben, mint az ergolin ADAR, stimulálja a nemopaminerg receptorokat (alfa-adrenerg receptorok, szerotonin és muszkarin receptorok), ritkábban okoz perifériás vegetatív, kardiovaszkuláris és gasztroenterológiai mellékhatásokat. A nem ergolin jelleg kizárja az olyan szövődményeket, mint a gyomorfekély, a perifériás vazospasmus, a tüdő- és a retroperitoneális fibrózis. Azonban gyakran megfigyelnek központi mellékhatásokat - hallucinációkat, dezorientációt, ellenállhatatlan nappali álmosságot és alvászavarokat..

Így az ADR-eket jelenleg a betegség korai stádiumában alkalmazzák monoterápiaként (ezeknek a gyógyszereknek a hatása a PD korai szakaszában levodopa gyógyszerekkel összehasonlítható) vagy amantadinnal, antikolinerg vagy szelegilinnel kombinálva..

Az új patofiziológiai koncepció azt sugallja, hogy a nem fiziológiai dopaminstimuláció a levodopa gyógyszerek szokásos formáinak szedésekor a kóros folyamatok teljes kaszkádját idézi elő: a striatum dopaminerg és nem dopaminerg receptorainak funkciójának diszregulációja; patológiás iptracelluláris impulzusok kialakulása a striatális neuronokban és a bazális ganglionokban; ami végül motoros ingadozásokhoz és diszkinéziákhoz vezet. A DA receptorok pulzáló stimulálása különféle változásokat vált ki a striatalus neuronok génexpressziójában [34, 27].

Ezek az adatok képezik az alapját az első választásnak a fiatalabb betegek, valamint a megnevezett DA receptor agonisták dekompenzált kísérő betegség nélküli idős betegek kezelésében..

Az egyik fontos érv a PD-terápia ADAR beadásával történő megkezdésének ajánlása mellett az esetleges neuroprotektív hatásuk. A genetikai és környezeti tényezők közötti kölcsönhatás az alapja a PD neurodegeneratív folyamatának. A neurodegeneráció kórélettani mechanizmusai az oxidatív stressz, a szabad gyökök képződése, a mitokondriális és proteoszomális diszfunkció, valamint a gyulladásos folyamatok segítségével valósulnak meg [20]. Számos tanulmány tárta fel az ADAR antioxidáns tulajdonságait in vitro és in vivo. A mitokondriális membránpotenciálra való közvetlen hatás és az apoptózis gátlása az ADAP neuroprotektív hatásának másik mechanizmusa. A preszinaptikus dopaminerg autoreceptorokkal való kölcsönhatás a dopamin forgalom csökkenéséhez vezet; az endogén dopamin oxidációjának eredményeként szabad gyökök képződnek, így az ADAP megakadályozza az idegsejtek károsodását. Sőt, az agonisták megkötik a szuperoxid és a hidroxil gyököket, és ellensúlyozzák a különféle toxinok hatását [37, 17].

Az állatokon végzett kísérleti vizsgálatok és a dopaminerg neuronok tenyésztése (in vivo, in vitro) megerősítette a pramipexol neuroprotektív hatását. A dopamin szinaptikus forgalmának csökkenésével jár; a D1 receptorok stimulálása; antioxidáns tulajdonságú fehérjék szintézise, ​​valamint az idegsejtek autotróf aktivitásának stimulálása, a subkortikális struktúrák (subthalamicus nucleus) tónusának csökkenése, amelyet a PD gátol, és csökken a glutamáttermelés.

Az elmúlt években a dopaminerg szinapszisok preszinaptikus membránját funkcionális neuroimaging (SPECT) módszerekkel tanulmányozták, a dopamin membrán transzporter különféle markereit alkalmazva. A tropán származék radioligandumot (123 I) b-CIT-t használtuk markerként. Ez a vegyület több órát vesz igénybe, hogy elérje a test egyensúlyi állapotát. A vizsgálatot általában a gyógyszer beadását követő napon végzik.

PD-betegeknél a (123 I) b-CIT rádió ligand kötődése évente körülbelül 10% -kal csökken. Ezt úgy értelmezhetjük, mint a nigrostriatalis neuronok nemlineáris halálozási arányának tükröződését. A (123 I) b-CIT-vel végzett SPECT során nyert adatokból kiderült, hogy a PD-betegek pramipexollal történő kezelésében a dopamin transzporter mennyisége a betegség lefolyásával lényegesen kisebb mértékben csökken, mint a levodopa terápia esetében, ami valószínűleg a betegség lassabb előrehaladását tükrözi (ábra 1).

1. ábra: A radioligand alacsonyabb felszívódása a striatumban PD betegeknél

Az egyedülálló PROUD vizsgálat jelenleg folyamatban van, és a tervek szerint 2009 júliusában fejeződik be. Ennek a vizsgálatnak a célja annak meghatározása, hogy a 1,5 mg pramipexol korábbi adagolása a késleltetett (6–9 hónap után) beadáshoz képest milyen hatást gyakorol a betegek motoros tüneteinek progressziójára BP. Ezt a multicentrikus, kettős-vak, placebokontrollált, a PD korai stádiumában lévő betegek vizsgálatát neuroimaging (SPECT) kíséri, amely meghatározza a dopamin transzporter szintjét, amely tükrözi a dopaminerg neuronok degenerációs folyamatát [38]..

Egy 2004-ben végzett farmakoökonómiai tanulmány a Mirapex monoterápia alacsonyabb költségeit mutatta ki PD-s betegeknél, mint a levodopa, a motoros fluktuációk és a dyskinesiák csökkent kockázatának köszönhetően [24]..

Így a következő tulajdonságok tulajdoníthatók az új generációs ADAR előnyeinek a levodopa készítményekkel összehasonlítva:

  • a DA receptorok közvetlen stimulálása;
  • az anyagcsere átalakulásának hiánya;
  • verseny hiánya az élelmiszer-aminosavakkal a bélben történő felszívódás és a vér-agy gáton keresztüli behatolás érdekében;
  • hosszú felezési idő, stabil és fiziológiai stimuláció mellett biztosítja a DA receptorokat, ami csökkenti a motoros ingadozások és a gyógyszer diszkinéziák kockázatát;
  • az ADAP oxidatív metabolizmusának hiánya, ami viszont nem vezet szabad hidroxilgyökök kialakulásához, ami a DNS-t, fehérjéket és membránlipideket tartalmazó molekulák elpusztítását okozhatja; valamint felgyorsítja az idegsejtek apoptózisát;
  • potenciális neuroprotektív hatás.

Az ADAR vizsgálatának további kilátásai összehasonlító tanulmányok a különféle dopamin receptor agonisták hatékonyságáról; együttes felhasználásuk lehetőségeit. Megjelentek az első vizsgálatok, amelyek feltárták az ADAR két különböző farmakológiai tulajdonságának - a kabergolin ergolin-származékának, valamint a pramipexol vagy ropinirol nem ergolin-származékának - a levodopával végzett kezelés során motoros ingadozásokkal járó és motoros ingadozások nélküli betegek kombinációjának hatékonyságát [40].

Vannak ígéretes tanulmányok is, amelyek megerősíthetnek vagy cáfolhatnak néhány olyan adatot, miszerint motoros ingadozások jelentkezhetnek az ADAR monoterápia hátterében, valamint a levodopa gyógyszerekkel végzett kezelés során [43, 24]. Amint azt számos kísérlet kimutatta, az ADAR tüneti hatásának időtartama rövidebb lehet, mint a vérplazma felezési ideje [14], ami napi gyakoribb, mint háromszoros adagolást igényelhet a nap folyamán..

Emellett fontosnak tűnik folytatni az ADAR neuroprotektív hatásának tanulmányozását kísérleti körülmények között és a klinikai gyakorlatban, ezek hatását az affektív és kognitív károsodásokra a Parkinson-kórban. Az ADAR hatékonyságának prospektív vizsgálata a központi idegrendszer más neurodegeneratív betegségeiben, parkinsonismus szindrómában.


Következő Cikk
Mindent az aortarepedésről: a túlélés okai, tünetei és esélyei